Jan Sudir Purba
Departemen Neurologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia/
RSUPN Cipto Mangunkusumo
Jakarta
Abstract
Diabetic Peripheral Neuropathy (DPN) is characterized by diffuse damage to the peripheral nerve fibres. The commonest cause of peripheral neuropathy is diabetes, and hyperglycemia is thought to induce neurotoxicity through four pathways: metabolic, vascular, autoimmune, and neurotrophic growth factor deficiency pathway.
Painful Diabetic Neuropathy (PDN) in diabetes is a debilitating affliction that affected 26% of diabetic patients with substantial impact on their quality of life. Moreover, the molecular and electrophysiological mechanism underlying neuropathic pain in diabetes are not well understood. Opiates are not particularly effective in treating PDN and the chronic administration of this opiates may cause other problems. Other drugs such as gabapentinoids and antidepressants, show limited result in some patients with significant side effects and lack of effectiveness. Pregabalin, an alpha2-delta ligand with analgesic, anxiolytic, and anticonvulsant activity, has been better evaluated for treatment of diabetic neuropathic pain.
Abstrak
Neuropati diabetik perifer ditandai oleh kerusakan yang luas pada jaringan serabut saraf perifer. Penyebab paling umum dari kasus neuropati perifer adalah diabetes, di mana hiperglikemia diduga menginduksi neurotoksisitas melalui empat jalur, yaitu jalur metabolik, pembuluh darah, autoimun, serta jalur defisiensi faktor pertumbuhan neurotropik.
Nyeri polineuropati diabetika (NPD) ditemukan pada sekitar 26% pasien diabetes dengan dampak substansial yang berpengaruh terhadap kualitas hidup penderita. Sampai saat ini mekanisme molekuler dan elektrofisiologis yang mendasari NDP belum dipahami dengan baik. Pemberian jenis opiates sebagai terapi NPD tidak terlalu efektif karena sifat kronis dari kondisi ini yang nantinya akan menimbulkan masalah baru. Obat-obat lain seperti gabapentinoid dan antidepressant memberikan hasil terapeutik yang terbatas pada beberapa pasien, tetapi juga memberikan efek samping yang signifikan serta efikasi yang kurang juga ditemukan pada beberapa pasien. Pregabalin, yang merupakan ligan alpha2- delta dengan aktivitas analgesik, ansiolitik, dan anticonvulsant, telah banyak dievaluasi dan terbukti menunjukkan efikasi yang baik untuk pengobatan nyeri polineuropati diabetika.
LATAR BELAKANG
Definisi nyeri polineuropati diabetika (NPD) diadaptasi dari definisi yang diusulkan oleh International Association for the Study of Pain (IASP, 1994)1 yaitu nyeri yang timbul sebagai konsekuensi langsung dari kelainan pada jaringan saraf sistem somatosensori perifer pada penderita diabetes dengan sebagian besar mengenai kaki dan tungkai.2 Diagnosis NPD secara klinis tergantung pada deskripsi nyeri yang disampaikan oleh pasien. Gejala yang sering disebut oleh penderita antara lain nyeri di bagian distal, bersifat simetris, dan sering dikaitkan dengan eksaserbasi nokturnal. Nyeri sering digambarkan sebagai tusukan, nyeri dalam, tajam, seperti sengatan listrik, dan terbakar.3 Pada pemeriksaan sering ditemukan hiperalgesia dan alodinia.4
Nyeri neuropati perifer sebagai komplikasi diabetes adalah nyeri yang paling sering ditemukan dan membutuhkan terapi yang tidak mudah.1,5 Nyeri ini melibatkan saraf sensorik somatik dan saraf motorik, serta saraf otonom. Keterlibatan neuropati otonom kardiovaskular dapat mempersingkat umur pasien dan meningkatkan risiko mortalitas.6 Mati rasa di bagian tungkai bawah adalah risiko tinggi untuk amputasi tungkai, yang kasusnya terjadi pada 1-2% penderita diabetes.7 Prevalensi NPD pada populasi penderita diabetes diperkirakan bervariasi antara 3-25%.9 Prevalensi neuropati diabetik meningkat antara 7% dalam 1 tahun pertama diagnosis hingga 50% para penderita diabetes lebih dari 25 tahun.3 Pasien dengan gangguan neuropatik subklinis diperkirakan memiliki prevalensi lebih dari 90%.10
NEUROPATOLOGI
Sekitar 30–90% dari pasien diabetes mengalami neuropati perifer. Neuropati yang berkembang pada pasien dengan diabetes diketahui sangat heterogen baik dari segi gejala, pola keterlibatan neurologis, kovariat risiko, maupun perubahan patologis.14 Neuropati perifer ini ditandai dengan kerusakan serabut saraf perifer secara luas. Hal ini disebabkan oleh kadar gula darah yang tinggi dan berlangsung dalam waktu lama sehingga mengganggu fungsi pembuluh darah kapiler yang memasok kebutuhan penting sel-sel saraf seperti oksigen dan nutrisi. Hiperglikemia diduga menginduksi neurotoksisitas melalui jalur metabolik, vaskular, imunologis-autoimun, serta jalur defisiensi faktor pertumbuhan neurotropik. Selain itu, kerusakan mikrovaskular, penebalan membran basal kapiler bersama dengan hiperplasia sel endotel menyebabkan iskemia neuron dan infark.15 Di samping kadar gula darah yang tinggi, terdapat beberapa bukti bahwa disfungsi mitokondria juga berperan dalam patofisiologi nyeri neuropati perifer.16,17 Dalam keadaan normal, mitokondria bertanggung jawab untuk produksi ATP dalam neuron.18 Mitokondria menghasilkan ATP dengan oksidasi piruvat melalui kompleks rantai pernapasan fosforilasi oksidatif. Dalam kondisi disfungsi mitokondria, kurangnya ATP dapat menyebabkan kegagalan pada Na+ /K+ -ATPase, dan pada neuron sensorik primer hal ini dapat berkontribusi pada karakteristik aktivitas ektopik dari nyeri neuropatik.19 Mutasi pada mitokondria seringkali juga mengakibatkan nyeri neuropati perifer seperti yang ditemukan pada pasien dengan penyakit Charcot-Marie-Tooth.20 Penjelasan ini membuktikan bahwa mitokondria berperan pada patogenesis dari nyeri neuropatik.
DIAGNOSIS
Kondisi nyeri polineuropati diabetika (NPD) biasanya dapat dilihat dengan pemeriksaan neurologis yang dikaitkan dengan gejala klinis neuropati perifer, meskipun kadang-kadang pada nyeri neuropati diabetik perifer akut, gejala dapat terjadi tiba-tiba. Sejumlah skala penilaian numerik sederhana dapat digunakan untuk menilai frekuensi dan tingkat keparahan gejala nyeri yang menyakitkan.21 Tingkat keparahan nyeri dapat dinilai dengan Visual Analog Scale (VAS), di mana skala 0=tidak ada rasa sakit dan 10=kemungkinan sakit terburuk. Sejumlah skala dan kuesioner yang divalidasi termasuk kuesioner nyeri McGill dapat digunakan.21
Gejala paling umum pada neuropati dapat dilihat melalui pemeriksaan sensorik motor kronis distal simetris polineuropati dan neuropati otonom. Neuropati sensorik somatik diketahui dapat menyebabkan nyeri neuropatik, kehilangan sensasi, dan berkontribusi terhadap kejadian ulserasi kaki diabetik. Manifestasi neuropati viseral sering tidak terduga, akan tetapi gejala gastrointestinal (GI) seperti gastroparesis, kepenuhan postprandial, mual, muntah, kembung, diare, serta sembelit adalah beberapa presentasi klinis diabetes yang paling umum. Gejala yang semakin berat dapat menurunkan kualitas hidup pasien.5
TERAPI
Penggunaan obat golongan opiates tidak efektif untuk penanganan nyeri polineuropati diabetika karena sifat kronis dari penyakit ini.22 Untuk nyeri neuropatik pemberian anticonvulsant seperti gabapentin, pregabalin, topiramate, oxcarbazepine dapat dilakukan.23,24 Obat-obat ini memberikan efek terbatas pada beberapa pasien tetapi perlu diperhatikan kemungkinan adanya efek samping yang signifikan dan kurangnya efikasi pada beberapa pasien.25,26 Pregabalin, suatu ligan alpha2-delta dengan aktivitas analgesik, ansiolitik, dan anticonvulsant, telah banyak dievaluasi untuk pengobatan nyeri neuropati. Para peneliti menilai efektivitas dan tolerabilitas pregabalin (75, 300, 600 mg/hari) vs plasebo pada pasien dengan nyeri neuropati perifer diabetika.27
Efek terapeutik dari obat analgesik bukan hanya diukur terhadap nyeri nosiseptif di perifer namun juga terhadap nyeri kronis pada susunan saraf pusat dengan penggunaan opioid, anticonvulsant, serta antidepressant. 28,29 Golongan opioid mempunyai efek yang belum diketahui dengan jelas subtipe mana yang menghasilkan efek terapeutik karena golongan ini mempunyai multiple subtipe dari reseptor opioid seperti μ1, μ2 and μ3.
KESIMPULAN
Polineuropati diabetika perifer adalah gangguan berupa kerusakan luas yang terjadi pada sistem saraf tepi. Kejadian paling umum di antara kasus neuropati adalah polineuropati sensorik motorik kronis distal simetris dan neuropati otonom. Neuropati sensorik somatik diketahui menyebabkan nyeri neuropatik, mati rasa, dan berkontribusi terhadap kejadian ulserasi kaki diabetik. Manifestasi neuropati viseral sering lebih tidak terduga, namun gejala gastrointestinal (GI) seperti gastroparesis, kepenuhan postprandial, mual, muntah, kembung, diare, dan sembelit adalah beberapa keluhan klinis diabetes yang umum dijumpai. Gejala neuropati dapat berkembang semakin berat dan dapat menurunkan kualitas hidup.
Dari gejala yang disebutkan di atas masih dibutuhkan sejumlah penelitian untuk memahami patofisiologi hiperglikemia yang dapat mengubah fungsi jaringan saraf. Dengan demikian dapat dilakukan tindakan melalui pendekatan terapi untuk mengurangi reaksi inflamasi, stres oksidatif, dan disfungsi mitokondria sebagai bagian dari perawatan etiologi polineuropati diabetika. Sejumlah skala penilaian numerik sederhana dapat digunakan untuk menilai frekuensi dan tingkat keluhan nyeri.
Obat golongan opiates tidak selalu efektif untuk nyeri kronis. Obatobat anticonvulsant seperti gabapentin, pregabalin, topiramate, oxcarbazepine dan antidepressant dapat diberikan. Obat-obat ini juga berefek terbatas pada beberapa pasien tetapi perlu diperhatikan kemungkinan timbulnya efek samping. Pregabalin, suatu ligan alpha2-delta dengan aktivitas analgesik, ansiolitik, dan anticonvulsant, telah dievaluasi untuk pengobatan nyeri neuropati yang lebih baik.
DAFTAR PUSTAKA
Merksey H, Bogduk N (eds). 1994. “Classification of chronic pain: description of chronic pain syndromes and definition of pain terms” in International Association for the Study of Pain (IASP) 2nd edition. Seattle.
Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, et al. 2008. “Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes” in Neurology, 70 (1630–35).
Apfel SC, Asbury AK, Bril V, et al. 2001. “Ad Hoc Panel on Endpoints for Diabetic Neuropathy Trials”, “Positive neuropathic sensory symptoms as endpoints in diabetic neuropathy trials” in J Neurol Sci (189:3–5).
Boulton AJ, Malik RA, Arezzo JC, et al. 2004. “Diabetic somatic neuropathies” in JM Diabetes Care (27:1458–86).
Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, et al. 2005. “Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association” in Diabetes Care (28:956–62).
Clarke BF, Ewing DJ, Campbell IW. 1980. “Clinical features of diabetic autonomic neuropathy” in Horm Metab Res Suppl. (9:50-60).
Ewing DJ, Campbell IW, Clarke BF. 1976. “Mortality in diabetic autonomic neuropathy” in Lancet (1:601–03).
Vinik AI, Mithcell BD and Leichter SB. 1994. “Epidemiology of the complications of diabetes,” in Diabetes: Clinical Science in Practice, R. D. G. Leslie and D. C. Robbins Eds (221–87). Cambridge: University Press.
Ziegler D, Papanas N, Vinik AI, and Shaw JE. 2014. “Epidemiology of polyneuropathy in diabetes and prediabetes” in Handbookof Clinical Neurology vol. 126 (3–22).
Chong MS and Hester J. 2007. “Diabetic painful neuropathy: current and future treatment options” in Drugs (67:569–85).
Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL et al. 1993. “The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study” in Neurology (43:817– 24).
Jambart S, Ammache Z, Haddad F, et al. 2011. “Prevalence of painful diabetic peripheral neuropathy among patients with diabetes mellitus in the Middle East region” in Journal of International Medical Research (39:366–77).
Abbott CA, Malik RA, van Ross ER, Kulkarni J, and Boulton AJ. 2011. “Prevalence and characteristics of painful diabetic neuropathy in a large community-based diabetic population in the UK” in Diabetes Care (34;2220–24).
Llewelyn JG,Tomlinson DR, Thomas PK. 2005. “Diabetic Neuropathies. In Peripheral Neuropathy” in Elsevier 4th ed (1951–92), Dyck PJ, Thomas PK. Philadelphia.
Dyck PJ, Overland CJ, Low PA, et al. 2010. “Signs and symptoms versus nerve conduction studies to diagnose diabetic sensorimotor polyneuropathy” CI vs NDPhys trial in Muscle Nerve (42:157–64).
Bennett GJ, Doyle T, Salvemini D. 2014. “Mitotoxicity in distal symmetrical sensory peripheral neuropathies” in Nat Rev Neurol. (10:326–36).
Flatters SJ. 2015. “The contribution of mitochondria to sensory processing and pain” in Prog Mol Biol Transl Sci. (131:119–46).
Erecinska M, Silver IA. 1994. “Ions and energy in mammalian brain” in Prog Neurobiol. (43:37–71).
Lim TK, Shi XQ, Johnson JM, et al. 2015. “Peripheral nerve injury induces persistent vascular dysfunction and endoneurial hypoxia, contributing to the genesis of neuropathic pain” in J Neurosci. (35:3346–59).
Carter GT, Jensen MP, Galer BS. 1998. “Neuropathic pain in Charcot-Marie-Tooth disease” in Arch Phys Med Rehabil. (79:1560-4).
Cruccu G, Anand P, Attal N, et al. 2004. “EFNS guidelines on neuropathic pain assessment” in Eur J Neurol. March (11:153– 62).
Spallone V, Lacerenza M, Rossi A, Sicuteri R, Marchettini P. 2012. “Painful diabetic polyneuropathy: approach to diagnosis and management” in Clin J Pain (28:726–43).
Siddall PJ, Cousins MJ, Otte A, et al. 2006. “Pregabalin in central neuropathic pain associated with spinal cord injury: a placebocontrolled trial” in Neurology Nov 28 [67(10):1792-800].
Gallagher RM. 2006. “Management of neuropathic pain: translating mechanistic advances and evidence-based research into clinical practice” in Clin J Pain [22(1 Suppl):S2-8].
Bril V, England J, Franklin GM, et al. 2011. “Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy”: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and The American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology (76:1758–65).
Quilici S, Chancellor J, Lothgren M, et al. 2009. “Meta-analysis of duloxetine vs. pregabalin and gabapentin in the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain” in BMC Neurol. (9:6).
Spallone V. 2012. “Management of painful diabetic neuropathy: guideline guidance or jungle?” in Curr Diab Rep. (12:403-13).
Fields HL, Basbaum AI. 1994. “Central nervous system mechanisms of pain modulation” in Textbook of Pain Edited by: Wall PD, Melzack R. Edinburgh (243-57). London: Churchill Livingstone.
Goucke CR. 2003. “The management of persistent pain” in MJAV (78:444-7).
Sumber: Medicinus November 2019 vol. 32 issue 3