(Development of Pediatric Pharmaceutical Dosage Form)
Alasen Sembiring Milala
Laboratorium Farmasetika, Fakultas Farmasi Universitas Surabaya
Abstrak
Salah satu tantangan yang dihadapi oleh formulator bentuk sediaan farmasi yang diperuntukkan untuk anak-anak adalah menutupi rasa bahan aktif obat yang sebagian besar tidak enak. Tantangan ini dijawab oleh industri farmasi dengan mengembangkan formula sediaan yang ramah anak. Data penelitian terkini menunjukkan keunggulan bentuk sediaan padat dibandingkan dengan sediaan cair yang selama ini mendominasi produk untuk bayi dan balita. Beberapa perusahaan beralih dari formulasi cair ke produk berupa tablet mini, film tipis, serta tablet kunyah. Riset membuktikan bahwa anak-anak menunjukkan penerimaan yang lebih baik terhadap tablet mini daripada sediaan sirup. Tablet mini menawarkan keunggulan berupa produksi yang relatif mudah, tablet tidak memerlukan pelarut untuk produksinya, dapat disalut, dan juga membutuhkan lebih sedikit bahan penyalut. Pemberian obat film tipis menawarkan potensi pengurangan kesalahan dosis. Formulasi tablet kunyah merupakan sediaan yang menyenangkan bagi anak-anak di mana proses mengunyah di dalam mulut akan secara mekanis membantu proses disintegrasi bahan aktif obat. Penelitian tablet cokelat menunjukkan bahwa formulasi pediatri ini meningkatkan toleransi pasien dengan tetap mampu mempertahankan efektivitas obat.
Abstract
The main challenges in the development of solid oral dosage form for pediatric patients are palatability, such as covering the unpleasant taste of many active pharmaceutical ingredients. Therefore, this challenge is overcome by the pharmaceutical industry by developing child-friendly formula. The latest research data shows the advantages of solid dosage forms compared to liquid preparations which have so far dominated products for infants and toddlers. Some companies switched from liquid formulations to products such as mini tablets, thin films, and chewable tablets. Research data showed better acceptance of mini tablets than syrup preparations in children population. Mini tablet offers some advantages such as relatively easy to produce, tablets do not require solvents for their production, coating possibility, and require less coating material. The administration of thin film drugs offers the potential for reducing dose errors. Chewable tablet formulations are interesting preparations which can be chewed mechanically in the mouth to help the disintegration of the active ingredient. Chocolate tablet research showed that this pediatric formulation has increased patient tolerance and was able to maintain drug effectiveness.
I. PENDAHULUAN
a. Karakteristik Anak
Dalam sumpah apoteker dinyatakan bahwa seorang apoteker akan menerapkan pengetahuan, pengalaman, dan keterampilannya dengan kemampuan terbaiknya untuk memastikan hasil yang optimal untuk pasien. Oleh karena itu, sudah selayaknya apoteker mendesain kebutuhan obat bagi berbagai kelompok pasien. Kebutuhan akan sediaan farmasi yang diperuntukkan untuk anak-anak dapat dikatakan mendesak karena sangat penting untuk menyesuaikan dengan perkembangan perubahan fisiologis yang terjadi selama masa kanakkanak. Selama ini penyesuaian dosis anak umumnya didasarkan pada pencapaian profil farmakokinetik atau farmakodinamik orang dewasa. Pengalaman menunjukkan bahwa anak-anak sangat peka dengan rasa obat, khususnya rasa obat yang tidak enak (pahit, asam, dan sebagainya). Apabila kita mengamati sediaan farmasi yang beredar di apotek, hanya sebagian kecil produk yang dipasarkan dengan uji klinis pada anak-anak. Hal ini disebabkan tidak mudah untuk melakukannya, karena kendala etik pengujian klinis dengan subjek uji anak-anak. Oleh karena itu, terdapat banyak tantangan dalam pengembangan obat-obatan untuk populasi anak.1
Pedoman penelitian klinis produk obat membagi populasi anak berdasarkan kelompok usia. Kelompok yang pertama adalah bayi lahir prematur dan bayi baru lahir (0-27 hari), bayi dan balita (1-23 bulan), anak-anak (2-11 tahun) dan remaja (12-16 atau 18 tahun). Rentang usia ini mencerminkan perubahan biologis sejak kelahiran hingga mencapai usia dewasa. Kelompok usia 2-11 tahun dapat dibagi lagi berdasarkan kemampuan anak untuk menerima dan menggunakan berbagai bentuk sediaan farmasi, misalnya anak prasekolah (2-5 tahun) dan anak usia sekolah (6-11 tahun).
Dalam formulasi sediaan farmasi, beberapa eksipien yang umum digunakan untuk orang dewasa mungkin saja tidak cocok untuk digunakan pada anak-anak, terutama bagi bayi.2 Obat-obatan yang diberikan secara oral seperti bentuk sediaan cair, bentuk tablet, kapsul, serta tablet kunyah belum tentu dapat digunakan pada semua rentang usia anak. Rute pemberian oral adalah rute yang umumnya dipilih dengan alasan kenyamanan penggunaan dan stabilitas obat. Namun sekitar 90% dokter anak di Amerika Serikat melaporkan bahwa rasa sediaan farmasi yang tidak enak (masalah palatabilitas) merupakan hambatan terbesar dalam pemberian obat pada anak.
b. Formulasi Sediaan untuk Anak
Menurut European Medicines Agency (EMA), terdapat perbedaan bentuk sediaan farmasi yang dapat diterima oleh anak-anak. Untuk anak di bawah 2 tahun, bentuk sediaan cair dapat diterima secara luas. Dalam beberapa kasus khusus, formulasi jenis tablet film masih dapat diterima. Pada usia antara 2-6 tahun, kemampuan anak untuk menelan tablet atau kapsul kecil sangat bervariasi. Sebagian besar anak berusia 12 tahun ke atas dapat menelan tablet atau kapsul, namun akan bervariasi antara satu pasien dengan pasien lainnya. Pedoman EMA tahun 2011 memberikan panduan tentang ukuran tablet untuk berbagai kelompok usia anak. Untuk anak yang berusia kurang dari 6 tahun tidak boleh diberikan tablet yang berdiameter lebih besar dari 5 mm, untuk anak di atas 6 tahun tablet kecil hingga sedang relatif dapat diterima dengan baik, namun perlu diperhatikan adanya persentase yang cukup signifikan dari populasi tersebut yang masih mengalami kesulitan menelan tablet atau kapsul.
Bentuk sediaan cair sering dianggap yang paling fleksibel. Namun formula cair memiliki beberapa keterbatasan, seperti memerlukan kemasan botol yang relatif besar, serta membutuhkan alat pengukur yang akurat. Konsentrasi obat dalam sediaan juga harus dipertimbangkan karena jika volume obat yang diberikan terlalu kecil maka kemungkinan dosis menjadi tidak akurat akan meningkat dan sebaliknya jika terlalu besar maka kepatuhan penggunaan akan menjadi masalah. Selain itu sediaan cair juga membutuhkan bahan pengawet.
c. Palatabilitas Sediaan Obat Berbicara tentang rasa, maka sensasi rasa pada manusia sangat bervariasi dan bersifat subjektif. Anak-anak umumnya lebih peka terhadap rasa yang tidak enak seperti rasa pahit daripada orang dewasa. Oleh karena rasa obat sangat penting dalam penerimaan obat pada anak-anak, maka produk dengan rasa yang tidak menyenangkan harus dihindari. Produk obat yang diberikan melalui rute oral seharusnya tidak menghasilkan rasa yang tidak menyenangkan. Namun sebaliknya, rasa yang menyenangkan juga dapat meningkatkan risiko penggunaan yang berlebihan pada anak-anak. Oleh karena itu, rasa netral dianggap sebagai sensasi rasa yang paling tepat untuk formulasi sediaan obat pediatri.
Tidak dapat dipungkiri bahwa salah satu tantangan bagi apoteker yang bertugas sebagai formulator sediaan farmasi untuk anak-anak adalah untuk menutup rasa obat yang tidak enak. Banyak bentuk sediaan oral padat memiliki masalah rasa yang sangat pahit yang berasal dari bahan aktifnya. Ketika bentuk sediaan oral padat dikembangkan, fleksibilitas dosis tergantung pada kekuatan sediaan yang tersedia. Banyak metode yang dapat digunakan untuk menutupi rasa, salah satunya adalah dengan menggunakan eksipien seperti flavours, pemanis, atau asam amino, contohnya ibuprofen ditambah dengan sirup yang mengandung sodium citrate, sodium saccharin dan gula3 . Bisa juga dengan mencampurkan bahan yang bersifat lipofilik seperti magnesium aluminium silicate dan lesitin dari kedelai untuk menutupi rasa talampicillin yang tidak enak, atau asam stearat untuk menutupi rasa acetaminophen. Cara lain adalah dengan disalut menggunakan bahan yang bersifat hidrofilik seperti kombinasi suspending agent untuk menutupi rasa ibuprofen.
Alternatif cara lain dapat dilakukan dengan membentuk kompleks inklusi, yaitu dengan memasukkan bahan aktif di sela-sela bahan pembentuk kompleks yang dapat menutupi rasanya dengan mengurangi jumlah yang terlarut, cara ini sesuai untuk obat dengan kekuatan dosis rendah. Sebagai contoh adalah kompleks inklusi antar ibuprofen dengan hydroxypropyl-β-cyclodextrin dengan perbandingan 1:11 hingga 1:15. Zat aktif lain dengan rasa pahit seperti diphenhydramine HCl, dan chlorpheniramine HCl dapat ditutupi dengan menggunakan resin penukar ion.3
d. Formulasi yang Inovatif
Saat ini banyak industri farmasi mengembangkan formula sediaan oral padat yang “ramah anak”. Bentuk sediaan berukuran kecil seperti tablet mini lebih disukai sebagai pembawa sediaan padat yang dapat diberikan sendiri atau didispersikan dalam makanan. Setiap pendekatan pengembangan harus mempertimbangkan berbagai hal, misalnya kebutuhan pasar untuk formulasi pediatri, serta mengembangkan lebih dari satu formulasi. Banyak tantangan yang dihadapi, misalnya seputar penggunaan eksipien dan persyaratan penutup rasa, serta pertimbangan bioekuivalensi yang sesuai dengan tujuan. Sebagian besar formulasi pediatri saat ini berupa larutan atau suspensi oral. Formulasi ini memiliki beberapa keunggulan, namun juga memiliki keterbatasan. Masalah palatabilitas, seperti rasa yang buruk dan kemampuan menutupinya yang masih kurang masih sering dihadapi. Selain itu formula sediaan cair ini membutuhkan bahan pengawet.
Oleh karena itu, akhir-akhir ini terdapat kecenderungan untuk beralih dari sediaan oral cair ke bentuk sediaan oral padat yang lebih fleksibel. Organisasi kesehatan dunia (WHO) menyatakan penggunaan bentuk sediaan padat lebih disukai daripada bentuk cair karena keunggulannya dalam hal kekompakan, penutupan rasa, serta stabilitas. Namun tingkat penerimaannya masih perlu dibuktikan, terutama pada anak-anak. Terkait penggunaan eksipien, dalam pengembangan formulasi obat untuk pediatri dianjurkan untuk menggunakan eksipien secara terbatas, karena eksipien tidak bisa dianggap aman untuk semua kelompok umur anak.
e. Formulasi Sediaan yang Ramah Anak
Pengalaman menunjukkan bahwa bentuk sediaan yang ramah anak jauh tertinggal dibandingkan untuk orang dewasa. Merupakan suatu tantangan untuk menemukan satu formula yang sesuai untuk semua kelompok umur. Formulator dapat mempertimbangkan berbagai perbedaan dalam profil farmakokinetik. Begitu pula eksipien yang digunakan dalam formulasi pediatri harus sesuai dengan kelompok usia. Formulasi yang dikenal baik akan menghasilkan kepatuhan yang lebih baik.4
Kemajuan terpenting dalam pengembangan formulasi obat pediatri dipublikasikan oleh Thabet5 yang menunjukkan perubahan fenomena dari bentuk sediaan cair ke bentuk sediaan padat. Hal ini secara langsung mengatasi permasalahan formulasi cair yang mengandung eksipien pengawet, antioksidan, atau zat penahan rasa yang kerap menimbulkan kekhawatiran. Lebih lanjut lagi, beberapa studi klinis terbaru tentang kemampuan menelan, penerimaan, dan preferensi menunjukkan keunggulan tablet berukuran kecil, yang disebut tablet mini, untuk formulasi sediaan obat pediatri4 .
Pada tahun 2008, WHO mengakui keunggulan bentuk sediaan padat dibandingkan dengan formulasi cair dan mulai merekomendasikan penggunaan formulasi padat juga untuk bayi dan balita karena memiliki stabilitas yang lebih tinggi.4,5,6Akan tetapi 3 tahun kemudian Guidelines on Pharmaceutical Developmentof Medicines for Paediatric Use mengingatkan bahwa tablet dengan ukuran 3 mm tidak boleh diberikan kepada anak di bawah usia 2 tahun dan tablet dengan diameter 5 mm tidak boleh diberikan kepada anak di bawah usia 6 tahun.7,8 Oleh karena itu, pada tahun 2014 EMA mengingatkan tentang aspek-aspek penting untuk pengembangan formulasi sediaan yang sesuai untuk anak, misalnya sudah melalui evaluasi toksisitas eksipien, penilaian rasa yang cermat, serta penerimaan terkait bentuk sediaan.
Menurut Breitkreutz dan Boos,9 formulasi yang tepat untuk anak-anak adalah yang memenuhi beberapa kriteria, di antaranya memiliki ketersediaan hayati yang memadai serta kemanjuran bahan aktif, keamanan toksikologis semua komponen (termasuk eksipien), memiliki dosis obat yang tepat, dapat diterima (palatabilitas), penerimaan sosiokultural, informasi yang tepat tentang penanganan dan pemberian obat yang aman dan juga memiliki kemasan khusus untuk anak. Dalam industri farmasi, studi yang dirancang dan dilaksanakan secara sistematis ini menghasilkan perubahan yang luar biasa. Beberapa perusahaan beralih dari pengembangan formulasi cair seperti sirup, tetes, atau jus menjadi pengembangan tablet mini. Tablet mini dapat diproduksi pada mesin tablet konvensional, dan jika bahan aktif mudah dikompresi maka tidak memerlukan eksipien khusus dan hasilnya membuktikan stabilitas yang lebih tinggi dibandingkan dengan formulasi sediaan cair. Tablet juga dapat dilarutkan atau didispersikan di rongga mulut, serta dapat disesuaikan dengan bentuk tablet yang dikehendaki.5
Palatabilitas adalah tantangan terbesar bagi pengembangan produk obat yang ramah anak. Hambatan utamanya adalah keamanan eksipien yang digunakan. Pengunaan pengawet ibarat memakan buah simalakama. Masalah terbesar memang penggunaan pengawet antimikroba dalam formulasi.10 Sebaliknya, potensi infeksi fatal oleh mikroorganisme patogen tanpa adanya pengawet merupakan bahaya yang jauh lebih besar. Oleh karena itu, perlu adanya kesadaran dan kehati-hatian yang lebih besar ketika menggunakan formula yang mengandung pengawet pada anak-anak, khususnya pada neonatus. Perlu diperhatikan eksipien untuk meningkatkan penerimaan rasa, pengawet, dan eksipien yang larut harus memiliki profil keamanan yang dapat diterima di kelompok pediatri.
f. Tablet Mini
Tablet mini merupakan salah satu bentuk sediaan yang menyediakan fleksibilitas dosis dan kemudahan pemberian obat pada berbagai kelompok usia anak. Keunggulan utamanya adalah ukurannya yang kecil dengan diameter 1-3 mm dengan kekuatan dosis 5-25 mg. Tablet mini diproduksi dengan cara yang sama dengan tablet konvensional, yaitu dengan kompresi. Tablet mini ini menawarkan beberapa keunggulan seperti tablet dapat diproduksi secara relatif mudah, tablet tidak memerlukan pelarut untuk produksinya, dapat disalut secara reproduktif, juga membutuhkan lebih sedikit bahan penyalut, serta terdapat fleksibilitas selama pengembangan formulasi mereka.11 Tablet mini dapat juga dimasukkan dalam kapsul.12
Penelitian klinis yang dilakukan menunjukkan bahwa tablet dengan diameter 2 mm dapat digunakan oleh bayi berusia 4 bulan dan tablet 4 mm dapat digunakan pada anak di atas usia 1 tahun. Klingman dkk.8 membuktikan bahwa anak di atas 6 bulan menunjukkan penerimaan tablet mini yang lebih baik daripada sediaan sirup. Kluk dkk melaporkan bahwa sebagian besar anak yang berusia 2 dan 3 tahun bisa menerima beberapa unit tablet mini sekaligus.13 Namun beberapa peneliti mengonfirmasi bahwa tablet mini dapat digunakan secara fleksibel untuk anak yang berumur 2 tahun ke atas.
Gambar 1. Ukuran tablet mini (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378517317303381)
Karakteristik tablet mini adalah tablet datar atau sedikit melengkung dengan diameter berkisar antara 1-3 mm. Tablet mini dapat diisikan ke dalam kapsul, terkadang dikompresi menjadi tablet yang lebih besar, atau juga ditempatkan dalam sachet untuk memudahkan pemberian. Kombinasi beberapa tablet mini menghasilkan pelepasan langsung, pelepasan tertunda, maupun pelepasan terkontrol. Selain mengatur pelepasannya, dengan menggabungkan beberapa tablet mini, obat yang tidak kompatibel pun dapat diberikan. Hal ini akan meningkatkan efektivitas terapi secara keseluruhan, dan juga bebrapa penyakit dapat diobati bersamaan secara efektif. Contoh produk tablet mini adalah Lamisil oral granules yang mengandung terbinafine, dengan diameter 2 mm (gambar 2).
Gambar 2. Tablet mini Lamisil oral granules
(http://homepillsshop.com/order-lamisil-online-en.html?cur=USD&a=78881)
Karena keseragaman ukuran, bentuk, permukaan yang halus, porositas yang rendah, dan kekuatan mekanik tinggi, tablet mini dapat mempertahankan keseragamannya. Komposisi yang berbeda menggunakan polimer hidrofilik dan/atau hidrofobik dan jumlah tablet mini dapat digunakan untuk memperoleh laju pelepasan obat yang berbeda.14,15 Tablet mini dapat digunakan untuk menghasilkan sistem penghantaran bifasik, dengan menggabungkan bentuk pelepasan cepat dengan bentuk pelepasan obat yang lambat. Sistem penghantaran bifasik melepaskan obat pada dua tingkat kecepatan yang berbeda dan/atau dalam dua periode waktu yang berbeda, yaitu cepat/lambat atau lambat/cepat. Sistem cepat/lambat memberikan ledakan awal pelepasan obat diikuti oleh laju pelepasan konstan selama periode waktu yang ditentukan. Sebaliknya, untuk sistem pelepasan lambat/cepat digunakan terutama ketika bantuan maksimum harus dicapai dengan cepat, diikuti oleh tingkat pelepasan berkelanjutan untuk mengurangi frekuensi dosis. Obat yang sesuai untuk pemberian obat bifasik termasuk analgesik, obat antiinflamasi, antihipertensi, antihistamin dan anti alergi.
g. Sistem Tablet Mini Bersalut
Di antara semua formulasi, tablet mini bersalut termasuk yang banyak digunakan karena meningkatkan penerimaan dan menghasilkan pengaturan dosis yang lebih mudah dikelola untuk pasien. Sistem unit multifungsi yang berisi berbagai tablet mini dalam kapsul gelatin keras, dapat dikembangkan dengan menggabungkan rapid-release mini-tablets (RMTs), sustained-release mini-tablets (SMTs), pulsatile mini-tablets (PMTs), dan delayed-onset sustained-release mini-tablets (DSMTs), masing-masing dengan berbagai tingkat pelepasan. Kombinasi tablet mini memungkinkan pengembangan tablet lepas cepat. Beberapa tablet mini dapat ditempatkan ke dalam setiap kapsul, yang kemudian hancur dan melepaskan bahan aktif. Karena beberapa tablet mini yang berbeda dapat ditempatkan ke dalam sebuah kapsul, maka kombinasi obat dengan profil pelepasan obat yang diinginkan dapat diperoleh.
Penyalutan tablet, yang merupakan langkah tambahan dalam proses pembuatan, akan meningkatkan biaya keseluruhan produk. Oleh karena itu, keputusan untuk menyalut tablet biasanya didasarkan pada satu atau lebih persyaratan, seperti untuk menutupi rasa, bau atau terkadang warna obat, untuk memberikan perlindungan fisik dan kimiawi pada obat, untuk mengontrol laju pelepasan obat maupun untuk memberikan pelepasan obat secara berurutan dari formulasi. Tujuan lain dari penyalutan adalah untuk melindungi obat dari lingkungan lambung dengan menerapkan salut enterik tahan asam. Jenis proses penyalutan yang dipilih umumnya tergantung pada jenis bahan penyalut yang harus diterapkan, sedangkan daya tahan inti tablet tergantung baik pada bahan penyalut dan proses aplikasi
Secara umum, empat jenis utama prosedur penyalutan yang digunakan dalam industri farmasi yaitu salut gula, salut film, salut kompresi, dan salut enterik. Proses formulasi sistem tablet-dalam-kapsul dapat dibagi menjadi tiga langkah penting yaitu produksi tablet mini, penyalutan tablet mini ini dengan polimer penyalut, dan mengisi tablet mini yang disalut ke dalam kapsul gelatin atau HPMC keras. Sistem tablet mini enkapsulasi biasanya terdiri dari tablet mini pelepasan segera (IRMT, immediate-release mini-tablet) dan tablet mini lepas lambat (SRMT, sustained release mini-tablet) dalam kapsul yang terbuat dari HPMC, suatu polimer yang larut dalam air. Kapsul HPMC yang berisi tablet mini kemudian hancur dan melepaskan bahan aktif ke dalam sistem. Sistem tablet mini enkapsulasi dapat dirancang untuk menghasilkan berbagai profil obat lepas berkelanjutan dengan menggabungkan berbagai jenis, jumlah dan kombinasi tablet mini, sehingga meningkatkan kepatuhan pasien.
h. Film Tipis
Teknologi bentuk sediaan film menjadi lebih menonjol dalam formulasi obat pediatri karena menyediakan cara yang akurat, nyaman, dan efektif untuk memberikan obat kepada bayi dan anak kecil. Lapisan tipis mudah diberikan, beraksi cepat, dan tidak mengharuskan pasien untuk secara aktif menelan atau mengunyah sediaan seperti yang diperlukan dengan sediaan cair atau tablet kunyah. Film tipis adalah teknologi penghantaran obat yang sangat fleksibel.7 Kecenderungan alami bayi untuk menghisap susu dengan dot memunculkan ide membuat film tipis yang bisa dimasukkan bagian dalam dot atau lapisan tipis untuk pemberian obat-obatan dan vitamin yang ditempelkan pada bagian ujung dot susu. Contoh produknya adalah MonoSol Rx yang telah dipatenkan untuk menghantarkan film tipis kepada bayi dan anak kecil. Sistem ini berkaitan dengan penghantaran obat-obatan atau vitamin yang terkandung dalam film tipis yang dilekatkan atau diletakkan di dalam dot. Dengan menempelkan film tipis yang cepat larut ke dalam ujung dot susu memastikan bahwa bahan aktif segera dilepaskan ke dalam rongga mulut setelah kontak dengan air liur bayi. Penghantaran dosis lengkap dikonfirmasi ketika film tipis, larut dan menghilang dari permukaan dalam atau ujung dot. Produk ini dapat dikembangkan sebagai aplikasi sekali pakai atau sebagai sistem yang dapat digunakan kembali.7
Pemberian obat film tipis juga menawarkan potensi pengurangan kesalahan dosis karena bentuk sediaan biasanya diberikan dalam kantong individu. Lapisan tipis yang larut dengan cepat dan massa dengan dosis rendah juga memungkinkan waktu tinggal yang lebih singkat di rongga mulut, yang menghilangkan kemungkinan anak memuntahkan obat. Film tipis kemungkinan akan memainkan peran yang lebih besar dalam pemberian obat pediatri di masa depan. Kemungkinan aplikasi akan mencakup obat resep, vaksin oral, suplemen gizi, dan obat bebas.7
i. Tablet Kunyah
Formulasi tablet yang dapat dikunyah (tablet kunyah, soft-chew, dan permen karet) dirancang untuk diproses secara mekanis dalam mulut untuk membantu disintegrasi zat aktifnya. Produk ini menawarkan keunggulan mudah dikonsumsi dan tidak memerlukan air. Selain itu, bentuk sediaan tablet kunyah mungkin lebih disukai pasien daripada formulasi lain karena sifat estetikanya. Namun produk tablet kunyah tidak fleksibel dari sisi dosis. Disintegrasi dan menelan bentuk sediaan tablet kunyah dibantu oleh pasien dengan cara mengunyah, oleh karena itu, rasa obat menjadi hal penting dan dengan demikian keputusan yang matang harus dibuat pada pemilihan eksipien. Pengisi dan pemanis berbahan dasar gula seperti mannitol, sukrosa dan sorbitol sering digunakan untuk meningkatkan palatabilitas. Kekurangan dari produk kunyah adalah ketidakmampuannya untuk menutupi dan mengontrol rasa. Selain itu, proses pelepasan obat dan efek terapeutik tergantung pada kemampuan mengunyah pasien, yang dapat mengakibatkan variabilitas. Data menunjukkan bahwa tablet kunyah relatif aman dan ditoleransi dengan baik pada anak-anak sejak usia 2 tahun.16 Sementara itu data tentang keamanan bentuk sediaan permen karet pada anak-anak belum banyak dan pedoman saat ini hanya merekomendasikan penggunaannya untuk anak berusia 6 tahun atau lebih.
Gambar 3. Contoh tablet kunyah untuk anak-anak (https://www.vitalabo.co.uk/bjoekovit/vitamin-b12-childrens-chewable-tablets)
Tablet kunyah dimaksudkan untuk dikunyah dan ditelan. Sediaan ini harus memiliki sifat organoleptik yang baik termasuk rasa yang baik, yang dipengaruhi oleh kelarutan, ukuran partikel dan bentuk bahan aktif, dan tidak boleh meninggalkan rasa pahit atau tidak enak setelahnya. Untuk itu obat harus diformulasikan dengan kandungan pemanis yang tinggi dari bahan yang larut dalam air, seperti mannitol, yang memberikan rasa manis, rasa dingin, dan selulosa mikrokristalin, yang membantu dalam mendapatkan rasa yang baik dan mengurangi kerenyahan. Zat pemanis lain seperti sorbitol dan xylitol cocok untuk kompresi langsung. Masalah potensial dengan tablet kunyah adalah bahwa produk ini dapat ditelan oleh pasien sebelum dikunyah dengan benar atau tanpa dikunyah sama sekali, oleh karena itu, sangat disarankan agar tablet kunyah diberi label sebagai “tablet yang dapat dikunyah atau ditelan utuh”, atau “tablet yang dapat dikunyah, ditelan atau dihancurkan dan dicampur dengan makanan atau cairan”.
j. Tablet Kunyah yang Mengandung Cokelat (Chocolate Delivery System/CDS)
Mengingat rasa pahit dari zat aktif ibuprofen dan kesulitan anak-anak dalam menelan obat-obatan, terasa sulit untuk membuat formulasi untuk menutupi rasanya yang tidak enak. Synaridou dkk11 mengembangkan formulasi ibuprofen baru, dengan atau tanpa vitamin A dan E, yang terdiri dari inti madu dan dilapisi dengan lapisan cokelat. Metode preparatif dan analitik divalidasi sesuai dengan pedoman International Conference on Harmonization (ICH). Penelitian ini dapat dianggap sebagai langkah pertama dalam membuat formula modern dan mudah dikonsumsi dengan cara yang sangat berbeda, membantu para ilmuwan untuk menemukan solusi untuk tantangan di masa depan. Studi tambahan tentang bioekuivalensi dan stabilitas harus dilakukan untuk menetapkan kelayakan sediaan yang baru ini.17
Profesor Britta Regli-von Ungern-Sternberg dari University of Western Australia, telah menguji tablet cokelat midazolam yang dirancang khusus. Midazolam adalah benzodiazepine kerja pendek dengan efek sedatif dan anxiolytic yang sering diberikan kepada anak-anak sebelum mereka menjalani prosedur anestesi, namun sering ditoleransi dengan buruk karena rasanya yang sangat pahit. Penelitian tersebut bertujuan untuk membuat tablet midazolam berbasis cokelat yang dapat digunakan di bangsal rumah sakit.
Gambar 4. Contoh tablet cokelat (https://twitter.com/DrSamSalman/status/1049938973567537152)
Penelitian ini menunjukkan bahwa formulasi baru midazolam untuk pediatri dalam bentuk tablet berbasis cokelat telah meningkatkan toleransi, dengan tetap mempertahankan kemanjuran yang serupa. Model farmakokinetik populasi menggunakan pengambilan sampel yang jarang dilakukan untuk perawatan biasa pada populasi anak-anak. Model ini digunakan untuk memperkirakan bioavailabilitas relatif antara formulasi serta untuk menyelidiki perbedaan dalam profil penyerapan dari dua formulasi. Peneliti menemukan peningkatan yang signifikan dalam hal tolerabilitas midazolam ketika diformulasikan ke dalam bentuk tablet cokelat. Skor rasa menggunakan skala kesukaan (hedonis) menghasilkan nilai tertinggi secara signifikan tidak hanya ketika dinilai oleh anak-anak, namun juga oleh orang tua mereka dan staf perawat yang merawat.17 Tablet cokelat midazolam tidak mempersyaratkan penyimpanan di lemari es dan telah terbukti stabil selama minimal 18 bulan ketika dibungkus dengan aluminium foil dan disimpan pada suhu kamar.
II. KESIMPULAN
Di masa yang akan datang dibutuhkan berbagai pilihan sediaan farmasi yang diproduksi khusus untuk anak-anak. Sediaan tersebut diharapkan selain mampu menutupi rasa yang pahit juga memiliki stabilitas yang tinggi, di mana sediaan padat lah yang mampu menjawab tantangan tersebut. Tablet mini, film tipis, tablet kunyah, serta tablet kunyah yang mengandung cokelat merupakan alternatif pilihan yang sesuai. Tablet mini terbukti mampu diterima oleh anak-anak bahkan bayi.
DAFTAR PUSTAKA
Ernest TB, Elder DP, Martini LG, Roberts M, Ford JL. 2007. “Developing paediatric medicines: identifying the needs and recognizing the challenges” in Journal of Pharmacy and Pharmacology (59:1043–55).
Stoltenberg I, Winzenburg G, Bretkreutz J. 2010. “Solid Oral Dosage Forms for Children-Formulations, Excipients, and Acceptance Issues” in Journal of Applied Therapeutic Research Vol 7 No. 4 (141-46).
Sohi K, Sultana Y, Khar RK, 2004. “Taste Masking Technologies in Oral Pharmaceuticals: Recent Development and Approaches, Drug Development and Industrial Pharmacy” Vol.30 No. 5 (429-48).
Elder D P. 2005. “Pharmaceutical applications of ion exchange resins” in J. Chem. Educ. (82:575).
Thabet Y, Klingmann V, Breitkreutz J. 2018. “Drug Formulations:Standards and Novel Strategies for Drug Administration in Pediatrics” in The Journal of Clinical Pharmacology Vol. 58 No. S10 (S26–35).
World Health Organization (WHO). 2008. “Expert Committee on Selection and Use of Essential Medicines, Report of the Informal Expert Meeting on Dosage Forms of Medicines for Children” Geneva, Switzerland.
Rushil S, Priti M. 2014. “Paediatric Formulation Development: Challenges and Opportunities” in Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res. [24(2):137-43].
Klingmann V, Spomer N, Lerch C. 2013. “Favorable acceptance of mini-tablets compared with syrup: a randomized controlled trial in infants and preschool children” in J. Pediatr. (163:1728–32).
Breitkreutz J and Boos J. 2007. “Paediatric and geriatric drug delivery” in Expert Opin Drug Deliv (4:37–45).
Riet-Nales DAV, Kozarewicz P, Aylward B, de Vries R, Egberts TCG, Rademaker CMA, Schobben AFAM. 2016. “Pediatric Drug Development and Formulation Design-a Europe Perspective” in AAPS PharmSciTech.
Synaridou MS, Morichovitou AK, Markopoulou CK. 2019. “Innovative Pediatric Formulations: Ibuprofen in ChocolateCoated Honey Core” in Journal of Pharmaceutical Innovation.
Bhilegaonkar SP, Kunde S, Naik MV. 2018. “Capsule in capsule dosage form with mini tablets for the treatment of Helicobacter pylori” in International Journal of Pharmacy Vol. 9 No. 4 (29-34).
Kluk A, Sznitowska M, Brandt A, Sznitowska K, Plata-Nazar K, Mysliwiec M, Kaminska B, Kotlowska K. 2015. “Can prsschool-aged children swallow several minitablet at a time? Results from a clinical pilot study” in International Journal of Pharmaceutics (1-6).
Shaikh A, Yadav V, Jadhav P.2019. “An update review on pharmaceutical mini tablets: Formulation and it’s evaluation” in International Journal of Advances in Scientific Research Vol. 05 No. 03 (1-7).
Keerthi ML, Kiran RS, Rao VUM, Sannapu A, Dutt AG, Krishna KS. 2014. “Pharmaceutical Mini-Tablets, its Advantages, Formulation Possibilities and General Evaluation Aspects: A Review” in Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res. 28(1) September – October 2014 No. 40 (214-21).
Michele TM, Knorr B, Vadas EB. 2002. “Safety of chewable tablets for children” in J Asthma [39(5):391-403].
Salman S, Tang EKY, Cheung LC, Nguyen MN, Sommerfield D, Slevin, Lim LY, vonUngernSternberg BS. 2018. “A novel, palatable paediatric oral formulation of midazolam: pharmacokinetics, tolerability, efficacyand safety” in Anaesthesia.
Sumber: Medicinus November 2019 vol. 32 issue 3