Terapi Montelukast pada Asma
Terapi Montelukast pada Asma
Sumber: Medicinus Vol. 37 ISSUE 1, MARCH 2024
Alfian Nur Rosyid, Arief Bakhtiar, Daniel Maranatha, Muhammad Amin
Staf Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, RSUD Dr. Soetomo, RS UNAIR, Surabaya, Indonesia, Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI) cabang Jawa Timur
Abstrak
Asma adalah penyakit saluran napas kronis yang dikarakterisasi dengan kondisi inflamasi. Berbagai mediator inflamasi berperan, di antaranya melalui jalur arachidonic acid yang berperan sebagai prekursor leukotriene dan prostaglandin. Leukotriene receptor antagonist (LTRA) telah disetujui sejak tahun 1998 sebagai salah satu terapi pada asma. Montelukast adalah salah satu golongan LTRA yang berguna untuk pengendalian asma, termasuk yang disertai rinitis alergi. Dosis 5-10 mg per hari secara rutin direkomendasikan pada asma persisten sebagai pilihan obat pengontrol. LTRA tidak direkomendasikan pada kondisi asma eksaserbasi karena onsetnya yang tergolong lambat, namun LTRA berguna untuk mencegah terjadinya eksaserbasi. LTRA juga diindikasikan pada kasus exercise-induced asthma (EIA), dengan cara dikonsumsi 2 jam sebelum memulai latihan. Montelukast dapat diberikan sebagai monoterapi maupun sebagai add-on pada terapi long-acting beta2-agonist – inhaled corticosteroid (LABA-ICS). Montelukast dapat diberikan untuk dewasa, anak, dan bayi usia lebih dari 1 tahun, dan lebih baik dikonsumsi pada malam hari untuk mencegah eksaserbasi gejala pada malam menjelang pagi hari. Efek samping yang dapat terjadi di antaranya infeksi saluran napas, sakit perut, diare, termasuk gangguan neuropsikiatri. Montelukast tergolong aman diberikan untuk ibu hamil dan menyusui. Dokter hendaknya memberikan edukasi yang baik kepada pasien terkait kepatuhan penggunaan obat dan risiko efek samping yang dapat terjadi. Penggunaan montelukast yang rutin satu kali setiap hari bermanfaat pada pencegahan eksaserbasi akut pasien asma.
Kata kunci: asma, LTRA, montelukast, antiinflamasi, eksaserbasi
Abstract
Asthma is a chronic inflammatory respiratory condition caused by various inflammatory mediators, including those from the arachidonic acid pathway, which serves as a precursor for leukotrienes and prostaglandins. Leukotriene receptor antagonists (LTRAs) have been approved since 1998 as a treatment for asthma. Montelukast is one of the LTRAs that is useful for asthma control, including cases that accompanied by allergic rhinitis. A daily dose of 5-10 mg is recommended for persistent asthma as the preferred controller. LTRAs are not recommended for acute asthma exacerbation due to their relatively slow onset, but they are beneficial in preventing exacerbations. They are also indicated for exercise-induced asthma (EIA), and can be taken 2 hours prior to exercise. Montelukast can be administered as monotherapy or added to LABA-ICS therapy. It is suitable for adults, children, and infants over 1 year of age, preferably taken at night to prevent symptoms in the early morning. Possible side effects include respiratory tract infections, abdominal pain, diarrhea, and neuropsychiatric disorders. Montelukast is considered safe for use during pregnancy and breastfeeding. Physicians should provide comprehensive education for patients regarding medication compliance and the potential risks of side effects. Regular daily use of montelukast is beneficial in preventing acute exacerbations in asthma patients.
Keywords: asthma, LTRA, montelukast, anti-inflammatory, exacerbation
Pendahuluan
Asma adalah penyakit pernapasan kronis yang disebabkan oleh obstruksi jalan napas yang dilatarbelakangi hiperresponsivitas saluran napas, yang dipicu oleh remodeling jalan napas yang dimediasi secara imunologis.1 Serangan asma akut sering dipicu oleh paparan alergen serta aktivitas fisik.2 Gejala kardinal asma, seperti batuk, sensasi berat di dada, mengi, dan sesak napas, disebabkan oleh peradangan saluran napas yang melibatkan berbagai jenis sel proinflamasi dan mediator yang memicu bronkokonstriksi.1
Faktor genetik dan lingkungan berkontribusi pada etiologi asma. Asma menduduki peringkat tinggi di antara penyakit tidak menular kronis yang dialami oleh jutaan orang di seluruh dunia.1 Global Asthma Report 2022 menempatkan asma pada peringkat ke-24 di antara penyebab utama disabilitas serta urutan ke-34 di antara penyebab utama beban penyakit, yang diukur dengan parameter disability-adjusted life years (DALYs). Setiap hari, sekitar 1.000 orang meninggal karena asma di seluruh dunia.3
Terkait karakteristik sifat kronis pada penyakit asma, banyak obat yang dikembangkan untuk membantu pasien asma mencapai kontrol penyakit serta kualitas hidup yang baik. Salah satu golongan obat yang dikembangkan untuk mencapai keberhasilan pengobatan asma adalah obat yang bekerja dengan menghambat aktivitas leukotriene sehingga diharapkan dapat memberikan proteksi dari eksaserbasi penyakit.2 Obat antagonis cysteinyl-leukotrienes (Cys-LTs) telah dikembangkan dan diluncurkan di pasar, yaitu, zafirlukast, pranlukast, dan montelukast.4 Pedoman Global Initiative for Asthma (GINA) merekomendasikan penggunaan leukotriene receptor antagonist (LTRA), sebagai salah satu pilihan terapi pada kondisi asma persisten ringan sampai sedang. Inhibitor sintesis leukotriene dan antagonis reseptor Cys-LTs bekerja dengan mencegah pelepasan serta efek yang ditimbulkan dari ikatan leukotriene dengan reseptornya, sehingga diharapkan mampu mengurangi bronkokonstriksi serta reaksi peradangan jalan napas.2 Tulisan ini akan membahas hasil tinjauan pustaka mengenai penggunaan montelukast, salah satu golongan LTRA, pada tata laksana kasus asma.
Inflamasi pada asma
Asma dikenal sebagai penyakit inflamasi kronis saluran napas yang ditandai infiltrasi sel-sel inflamasi di saluran napas, seperti sel mast, eosinofil, basofil, dan makrofag.5 Adanya stimulus yang berasal dari paparan alergen akan memicu sel menghasilkan berbagai mediator proinflamasi. Sel T helper 2 (Th2) berperan dalam mengaktifkan kaskade inflamasi dengan melepaskan beberapa jenis cytokines seperti interleukin-4, interleukin-5, dan interleukin-13. 1 Selain itu, sel di atas akan merilis phospholipid dari arachidonic acid yang merupakan asam lemak tak jenuh ganda 20-karbon. 5 Arachidonic acid sebagai prekursor akan menghasilkan leukotriene (LT) dan prostaglandin (PG) sehingga terjadi peningkatan LT dan PG sebagai mediator proinflamasi yang berujung pada eksaserbasi asma.5,6
Jalur PG secara normal mengalami keseimbangan antara bronkokontriksi dan bronkodilatasi. Prostaglandin D2 (PGD2) dan thromboxane A2 (TXA2) berperan sebagai bronkokonstriktor, sebaliknya prostaglandin E2 (PGE2) dan prostacycline berperan sebagai bronkodilator.6 Leukotriene adalah mediator lipid inflamasi yang kuat, yang dihasilkan oleh sel myeloid dan sel kemosensori mukosa pasien asma.4 Mediator bronkokonstriksi seperti cysteinyl-leukotriene (Cys-LTs) juga memainkan peran penting dalam merangsang kontraksi otot polos, edema pernapasan, peningkatan produksi lendir, serta proses inflamasi lainnya.1 Pada asma kronis, eosinofil menyebabkan hiperreaktivitas bronkial serta memproduksi leukotriene.5
Peran leukotriene pada asma
Mekanisme kerja obat-obatan golongan LTRA menargetkan pada blokade pengikatan leukotriene pada reseptornya untuk menurunkan reaksi inflamasi pada asma.4 LTRA berperan dalam mencegah pelepasan leukotriene dari sel mast dan eosinofil. LTRA akan menghalangi reseptor leukotriene spesifik pada jaringan bronkial, sehingga mencegah bronkokonstriksi, sekresi lendir, serta edema. LTRA akan mengurangi masuknya eosinofil, sehingga membatasi kerusakan inflamasi di jalan napas.2
Peran leukotriene secara alamiah adalah sebagai substansi proinflamasi. Leukotriene B4 (LTB4), golongan dihydroxy leukotriene, berperan penting untuk menarik neutrofil dan eosinofil ke saluran napas, sedangkan golongan sulfidopeptide leukotriene (LTC4, LTD4, dan LTE4) menyebabkan terjadinya bronkokonstriksi, peningkatan permeabilitas membran endotel, edema saluran napas, dan peningkatan viskositas dahak menjadi lebih kental.6
Gambar 1. Jalur penghambatan leukotriene. Zileuton menghambat 5-lipoxygenase (5-LO), sedangkan montelukast, zafirlukast, dan pranlukast adalah antagonis reseptor CysLT1.7
Gambar 1 memperlihatkan jalur inflamasi arachidonic acid serta beberapa obat penghambat jalur leukotriene.7 Montelukast adalah salah satu obat dari golongan antagonis reseptor leukotriene atau leukotriene receptor antagonist (LTRA).4 LTRA telah terbukti efektif dalam mengendalikan asma dengan menghambat bronkokonstriksi dan menekan proses inflamasi. Meskipun ICS tetap menjadi standar emas dalam pengendalian asma, montelukast dapat digunakan sebagai monoterapi atau tambahan pada pengobatan asma persisten untuk meningkatkan peluang tercapainya outcome yang lebih baik.1 Montelukast menunjukkan profil khasiat dan keamanan yang superior dibandingkan LTRA lainnya, dan menjadi senyawa antileukotrien yang paling banyak dipelajari.4
Antileukotriene pada asmaPada era akhir tahun 1990-an, dasar pengobatan asma bertumpu kepada beta2-agonist dan corticosteroid. LTRA merupakan salah satu obat antiasma yang baru tersedia dalam 20 tahun terakhir.4 Montelukast adalah antagonis reseptor leukotriene yang menunjukkan afinitas serta selektivitas terhadap reseptor leukotriene cysteinyl tipe-1 di saluran napas.8 Montelukast pertama kali disetujui untuk penggunaan klinis oleh FDA pada tahun 1998.7
Meskipun mampu menunjukkan efektivitas pada asma, LTRA umumnya digunakan sebagai tambahan atau komplementer dengan penggunaan corticosteroid inhalasi atau agen lain.8 LTRA juga tidak efektif sebagai pelega (reliever) saat terjadi eksaserbasi, sehingga tidak direkomendasikan untuk penanganan kondisi akut.2 Agen antileukotriene mengurangi respons asma terhadap tes provokasi bronkus.7 Obat golongan LTRA dapat bekerja secara efektif jika diminum secara teratur untuk mencegah serangan asma akut.2
Tabel 1. Penggunaan obat golongan antileukotriene pada asma persisten.7
Keterangan:
* Disetujui untuk digunakan pada bayi ≥6 bulan di beberapa negara selain Amerika Serikat.Dilaporkan terdapat peningkatan transaminase dan hepatoksisitas berat.Δ Tidak tersedia di Amerika Serikat. Tersedia di Jepang, Meksiko, Venezuela, Turki, dan Korea.
Berikut adalah beberapa penelitian mengenai LTRA yang telah dipublikasikan:
Montelukast vs zafirlukast: tidak ada data kemanjuran yang mendukung bahwa salah satu dari antagonis CysLT 1 lebih baik dibandingkan lainnya, kedua obat tersedia di Amerika Serikat. Walaupun demikian, montelukast umumnya disukai karena digunakan sekali sehari dan dapat dikonsumsi kapan saja dalam kaitannya dengan makanan.7
Montelukast vs zileuton: dalam penelitian head-to-headpada 210 pasien dengan asma ringan sampai sedang tanpa obat lain kemudian diberikan zileuton atau montelukast selama 12 minggu. Zileuton menunjukkan kemanjuran yang sedikit lebih besar daripada montelukast dalam peningkatan arus puncak ekspirasi (64,8 L/menit [95% CI 54,8- 74,7] vs 40,6 L/menit [95% CI 31,3-49,9]), namun perbaikan skor gejala dan tolerabilitas antarkeduanya sebanding. Penelitian ini mendukung keuntungan teoritis zileuton dibandingkan antagonis reseptor karena menghambat produksi semua CysLTs dan metabolit 5-LO lainnya termasuk LTB , meskipun besarnya perbedaan tampak kecil.9
Penggunaan montelukast pada asma
Data tahun 2018 dari apotek ritel rawat jalan di Amerika Serikat menyebutkan bahwa sekitar 9,3 juta pasien asma dari berbagai usia mendapatkan resep montelukast. Dari jumlah tersebut, sekitar 2,3 juta adalah anak-anak di bawah usia 17 tahun.12 Montelukast adalah obat yang digunakan dengan rute administrasi per oral (tersedia sebagai tablet salut film, tablet kunyah, atau granul) yang disetujui FDA untuk mengobati asma kronis dan profilaksis serta pencegahan bronkokonstriksi akibat olahraga.10 Montelukast tersedia dalam bentuk sediaan tablet atau tablet kunyah dosis 4 mg, 5 mg, serta 10 mg yang dapat diberikan sekali sehari. Obat dapat dikonsumsi sebelum atau sesudah makan.11
Montelukast dapat menginduksi bronkodilatasi setelah 2 jam pemberian oral.8 Karena tidak bekerja dengan onset yang tergolong cepat, maka montelukast tidak direkomendasikan untuk kondisi akut.11 Pemberian LTRA dapat memberikan manfaat aditif bronkodilatasi bila dipakai bersama dengan beta2-agonist.8
Berikut adalah beberapa indikasi pemberian montelukast:8
Pencegahan dan pengobatan asma kronis dewasa dan anak berusia lebih dari 1 tahun13
Pencegahan gejala asma pada siang dan malam hari8
Pencegahan exercise-induced bronchoconstriction (EIB) pada pasien yang berusia lebih dari 6 tahun. Dapat dipakai sebelum latihan untuk mencegah bronkospasme11
Mengatasi gejala rinitis alergi musiman (bersin, hidung tersumbat, ingus, dan gatal)11pada anak usia lebih dari 2 tahun.8 Manfaat montelukast tidak lebih baik daripada efek samping neuropsikiatri pada pasien dengan rinitis alergi, maka montelukast hanya digunakan untuk pasien rinitis alergi yang tidak merespons terhadap terapi alternatif14
Mengatasi rinitis alergi kronis pada anak lebih dari 6 bulan.8
Beberapa rekomendasi regional menyebutkan indikasi pada anak /remaja di atas 15 tahun.8
Montelukast umumnya dikonsumsi sekali sehari, dan dapat dikonsumsi pada malam hari untuk mencegah asma dan alergi. Obat ini juga dapat dikonsumsi pagi atau sore untuk mencegah alergi. Obat sebaiknya dikonsumsi 2 jam sebelum olahraga pada pasien yang memiliki EIB, namun hindarkan penggunaan montelukast lebih dari sekali sehari untuk mengurangi risiko efek samping.11
Penyelidikan klinis pada dewasa berusia 15 tahun ke atas menunjukkan bahwa tidak ada manfaat klinis tambahan yang diperoleh ketika dosis montelukast diberikan lebih dari 10 mg sehari.8 Uji klinik double-blind pada asma dewasa dan anak berusia 6-14 tahun, didapatkan bahwa montelukast dapat mengurangi eosinofil darah perifer sekitar 13-15% dari baseline dibandingkan plasebo, sedangkan pada pasien berusia 15 tahun ke atas yang mengalami rinitis alergi musiman, penggunaan montelukast menyebabkan pengurangan rata-rata 13% dalam jumlah eosinofil darah perifer bila dibandingkan dengan plasebo.13
Data penggunaan antagonis reseptor cysteinyl leukotriene (CysLT1) seperti montelukast, zafirlukast, dan pranlukast tergolong aman selama kehamilan, namun dengan data yang terbatas. Obat tersebut diekskresikan ke dalam air susu ibu tetapi dalam jumlah yang sangat kecil dan dianggap aman untuk bayi. Sebaliknya, zileuton dihindari selama kehamilan karena didapatkan efek samping pada studi reproduksi hewan, namun data untuk ibu menyusui belum diteliti.7
Efek samping montelukast
Sebuah riset yang dilakukan FDA pada tahun 2008-2009 menemukan kemungkinan montelukast untuk menimbulkan efek samping neuropsikiatri seperti agitasi, halusinasi, serta pikiran maupun perilaku bunuh diri, pada individu yang menggunakan obat tersebut.8
Efek samping yang umum dari montelukast termasuk infeksi saluran pernapasan atas, demam, sakit kepala, sakit tenggorokan, batuk, sakit perut, diare, sakit telinga atau infeksi telinga, flu, pilek, dan infeksi sinus.12 Montelukast dapat menyebabkan perubahan mental yang serius meskipun jarang. Efek agitasi, kecemasan, mimpi buruk yang abnormal, depresi, gangguan memori, halusinasi, kesulitan tidur, perubahan perilaku, bahkan upaya bunuh diri telah dilaporkan dapat dialami pasien asma yang mengonsumsi montelukast. Efek ini dapat terjadi bahkan beberapa waktu setelah obat telah dihentikan.11
LTRA tergolong kurang efektif dibandingkan ICS terutama untuk eksaserbasi (evidence A). Sebelum meresepkan montelukast, dokter hendaknya mempertimbangkan rasio manfaat dan risikonya. Pasien hendaknya diberikan penjelasan tentang risiko efek samping neuropsikiatri. Pada tahun 2020, FDA mengeluarkan perintah untuk menambahkan “box warning” tentang efek samping serius kesehatan mental pada pengguna montelukast.15 Dokter hendaknya memberikan edukasi kepada pasien asma tentang pengetahuan asma dan pentingnya kepatuhan berobat guna meningkatkan kesembuhan dan mencegah kekambuhan.16
Pemberian obat LTRA setiap hari dapat diindikasikan sebagai terapi pengontrol pilihan pada track 1 maupun track 2 dalam panduan Global Initiative for Asthma pada 2023. LTRA tidak direkomendasikan sebagai pelega (reliever). LTRA dapat mulai diberikan pada pasien pada step 2 dengan keterbatasan indikasi, efikasi, dan keamanan.15
Kesimpulan
Montelukast adalah obat dari golongan leukotriene receptor antagonist (LTRA) yang berguna sebagai obat untuk pencegahan eksaserbasi dan pengobatan asma persisten. Dosis yang digunakan umumnya 5-10 mg dan tersedia dalam bentuk sediaan tablet atau tablet kunyah yang dapat dikonsumsi pasien satu kali sehari pada malam hari, sebelum atau sesudah makan. Montelukast dapat diberikan bersamaan dengan obat pengontrol lain seperti ICS-LABA maupun sebagai monoterapi.
DAFTAR PUSTAKA
Ikram A, Kumar V, Taimur M, Khan MA, Fareed S, Barry HD. Role of Montelukast in Improving Quality of Life in Patients with Persistent Asthma. Cureus. 2019;11(6):e5046.
Berger A. Science commentary: What are leukotrienes and how do they work in asthma? BMJ. 1999; 319(7202):90.
Global Asthma Network. The Global Asthma Report 2022. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2022;26(1):1–104.
Paggiaro P, Bacci E. Montelukast in asthma: a review of its efficacy and place in therapy. Ther Adv Chronic Dis 2011;2(1):47–58.
Woods JW, Evans JF, Ethier D, et al. 5-lipoxygenase and 5-lipoxygenase-activating protein are localized in the nuclear envelope of activated human leukocytes. J Exp Med 1993;178(6):1935–46.
Wenzel SE. Arachidonic acid metabolites: mediators of inflammation in asthma. Pharmacotherapy 1997;17(1 Pt 2):3S-12S.
Joshua A Boyce. Antileukotriene agents in the management of asthma. https://www.uptodate.com/ contents/antileukotriene-agents-in-the-management-of-asthma?search=montelukast&source=search_ result&selectedTitle=2~88&usage_type=default&display_rank=1#H1. 2023.
Drug Bank. Montelukast. https://go.drugbank.com/drugs/DB00471. 2024.
Kubavat AH, Khippal N, Tak S, et al. A randomized, comparative, multicentric clinical trial to assess the efficacy and safety of zileuton extended-release tablets with montelukast sodium tablets in patients suffering from chronic persistent asthma. Am J Ther 2013;20(2):154–62.
US Food and Drug Administration. FDA requires Boxed Warning about serious mental health side effects for asthma and allergy drug montelukast (Singulair); advises restricting use for allergic rhinitis Risks may include suicidal thoughts or actions. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requires- boxed-warning-about-serious-mental-health-side-effects-asthma-and-allergy-drug. 2020.
Harrison R. Wermuth, Talel Badri, Veronica Takov. Montelukast. StatPearls [Internet]. https://www.ncbi.nlm. nih.gov/books/NBK459301/. 2023.
Montelukast SODIUM - Uses, Side Effects, and More. https://www.webmd.com/drugs/2/drug- 6478-8277/montelukast-oral/montelukast-oral/details.
Sánchez G, Buitrago D. Effect of Montelukast 10 mg in Elderly Patients with Mild and Moderate Asthma Compared with Young Adults. Results of a Cohort Study. Open Respir Med J 2018;12(1):67–74.
Krishnamoorthy M, Mohd Noor N, Mat Lazim N, Abdullah B. Efficacy of Montelukast in Allergic Rhinitis Treatment: A Systematic Review and Meta-Analysis. Drugs 2020;80(17):1831–51.
Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2023 update). 2023.
Puspitasari AD, Prabawati BM, Rosyid AN. Community knowledge and attitude in recognizing asthma symptoms and using medication for asthma attacks: A cross-sectional study. J Basic Clin Physiol Pharmacol 2021;32(4).