top of page
24 Mei 2023

Terapi Sel Punca dan Tata Laksana Covid 19


Terapi Sel Punca dan Tata Laksana Covid 19 Sumber: Medicinus Vol. 36 ISSUE 1, APRIL 2023 Dito Anurogo1, Zahradiva Putu Fitria Hermawan2, Nur Rahmah Awaliah3, Taruna Ikrar4-8 1International PhD Program for Cell Therapy and Regeneration Medicine, College of Medicine, Taipei Medical University, Taiwan 2,3Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universitas Muhammadiyah Makassar, Makassar, Indonesia 4International Association of Medical Regulatory Authorities (IAMRA), Texas, U.S.A. 5Indonesian Medical Council (IMC), Jakarta, Indonesia 6Kalbis Institute, Jakarta, Indonesia 7Presidential and Army Central Hospital, RSPAD Gatot Soebroto, Jakarta, Indonesia 8Universitas Malahayati, Bandar Lampung, Indonesia

Abstrak Covid-19 merupakan penyakit yang diidentifikasi untuk pertama kalinya di Wuhan, Tiongkok, di mana penyakit ini dapat merusak paru-paru, serta organ dan sistem organ lainnya seperti jantung dan sistem kekebalan tubuh manusia. Hingga saat ini belum terdapat pengobatan khusus untuk penyakit ini, namun para ilmuwan di Tiongkok telah melakukan banyak studi klinis terhadap terapi berbasis sel untuk pasien dengan Covid-19 dan penyakit pernapasan lainnya, terutama menggunakan sel punca (stroma) mesenkim atau mesenchymal stem (stromal) cells (MSC), dengan memanfaatkan media terkondisi yang diturunkan dari MSC atau MSC-derived conditioned media (CM) atau vesikel ekstraseluler dan beberapa tipe sel lainnya. Data praklinis terbaru dari model infeksi virus pernapasan dan studi klinis yang berkaitan dengan penggunaan MSC dengan cara mengubah ekspresi cytokine proinflamasi, dan membantu memperbaiki jaringan yang rusak pada penderita Covid-19. Metode penelitian ini menggunakan metode studi kasus deskriptif. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui efektivitas terapi dengan menggunakan sel punca atau mesenchymal stem cell (MSC) pada penatalaksanaan Covid-19. Hasil dari penelitian menunjukkan bahwa terdapat kemungkinan pemberian MSC alogenik dapat mempercepat langkah-langkah perbaikan jaringan di paru- paru dan mengurangi kebutuhan untuk aktivasi sel mesenkim lebih lanjut. Tanggapan positif pada subjek yang menerima pengobatan umbilical cord-derived mesenchymal stem cell (UC-MSC) menunjukkan adanya penurunan cytokine inflamasi, daripada perubahan viral load. Mahalnya biaya terapi sel membuat peneliti hanya bisa mengadakan studi klinis terbatas mengenai terapi sel untuk pasien Covid-19. Kata kunci: Covid-19, sel punca, mesenchymal stem cell

Abstract Covid-19 was first identified in Wuhan, China, and known as a disease that can damage the lungs, as well as other organs and system organs such as the heart and the immune system. To date, there is no specific treatment for this disease, however, scientists in China have conducted many clinical studies of cell-based therapies for patients with Covid-19 and other respiratory diseases, especially mesenchymal stem (stromal) cells (MSC), by utilizing MSC-derived conditioned media (CM) or extracellular vesicles and several other cell types. Recent preclinical data from respiratory viral infection models and clinical studies related to the use of MSCs by altering the expression of proinflammatory cytokines, and facilitate the repair of damaged tissue in Covid-19 patients. This research method uses descriptive case study method. The purpose of this study was to determine the effectiveness of therapy using stem cells or mesenchymal stem cells (MSCs) in the management of Covid-19. The results suggest that administration of allogeneic MSCs could accelerate the process of tissue repair in the lungs, thus reducing the need for further mesenchymal cell activation. Positive responses in subjects receiving UC-MSC treatment indicated a decrease in inflammatory cytokines, rather than a change in viral load. The high cost of cell therapy makes researchers only able to conduct limited clinical studies on cell therapy for Covid-19 patients. Keywords: Covid-19, stem cells, mesenchymal stem cell

Pendahuluan Pada bulan Desember 2019, terdapat laporan resmi pertama kasus pneumonia yang belum bisa diidentifikasi penyebabnya di Wuhan, Tiongkok.1 Belakangan, kasus tersebut dipastikan merupakan penyakit infeksi saluran pernapasan akut yang diakibatkan oleh infeksi coronavirus 2 (SARS-CoV-2), sebuah novel-coronavirus yang sampai saat itu belum pernah dilaporkan sebelumnya. Ketika terjadi epidemi global dan akibat penyebaran penyakit infeksi coronavirus yang sangat cepat ini, organisasi kesehatan dunia (World Health Organization/ WHO) dengan resmi menamai jenis penyakit baru ini sebagai penyakit coronavirus 2019 atau yang dikenal dengan Covid-19.2 Penyakit baru ini sudah dipastikan lebih menular daripada penyakit sejenisnya seperti SARS dan MERS.3 Covid-19 memiliki manifestasi penyakit yang membingungkan, mulai dari pasien tanpa gejala hingga pasien dengan derajat keparahan yang berat dengan sindrom gangguan pernapasan akut (acute respiratory distress syndrome/ARDS) dan fibrosis paru. Covid-19 dapat menjadi masalah kesehatan potensial dan memiliki konsekuensi yang yang membebani sistem kesehatan masyarakat.4

Infeksi Covid-19 terutama dapat merusak paru-paru, serta organ dan sistem organ lainnya seperti jantung dan sistem kekebalan tubuh. Meskipun patogenesis dari Covid-19 telah secara garis besar dapat dijelaskan, hingga saat ini belum terdapat pengobatan khusus untuk penyakit ini, dan perawatan dari penyakit ini terbatas pada perawatan suportif.5

Para peneliti masih melakukan evaluasi terhadap perawatan baru untuk pengobatan Covid-19, namun belum ada yang terbukti efektif.6 Pasien Covid-19 yang mengalami ARDS dan memerlukan ventilasi mekanis dan intubasi dapat mengalami syok hingga mengalami kegagalan multiorgan, walaupun sampai saat ini belum jelas apakah hal ini merupakan akibat langsung dari infeksi virus atau komplikasi penyakit kritis lain yang belum jelas.7

Pendekatan terapeutik untuk pasien Covid-19 termasuk perawatan suportif standar yang agresif dan pengobatan koinfeksi lainnya.8 Obat antivirus yang digunakan termasuk lopinavir-ritonavir, remdesivir, atau lopinavir-ritonavir dan interferon beta-1 sedang dipelajari, akan tetapi keamanan dan potensi kemanjurannya belum dapat dikonfirmasi.9 Remdesivir dan interferon beta-1 tampaknya mempunyai aktivitas antivirus yang lebih unggul daripada remdesivir in vitro dan lopinavir untuk MERS, tetapi efektivitasnya pada SARS-CoV-2 masih harus diamati lebih lanjut.10 FDA pernah menyetujui penggunaan hydroxychloroquine pada pasien Covid-19, walaupun efektivitasnya diketahui masih rendah dan saat ini sudah tidak lagi digunakan.11 Hingga saat ini informasi yang berkembang juga menunjukkan bahwa badai cytokine yang diinduksi virus di paru-paru dapat menyebabkan patogenesis yang parah dan memberikan target terapeutik yang potensial, seperti pendekatan pada anti-IL6 atau anti-IL-1.12

Para ilmuwan telah melakukan banyak studi klinis terhadap terapi berbasis sel untuk pasien dengan Covid-19 dan penyakit pernapasan lainnya yang diadakan di Tiongkok, terutama sel punca (stroma) mesenkim atau mesenchymal stem (stromal) cells (MSC), dengan memanfaatkan media terkondisi yang diturunkan dari MSC atau MSC-derived conditioned media (CM) atau vesikel ekstraseluler dan beberapa tipe sel lainnya.13 Hal ini mencakup berbagai pendekatan dan kelompok pasien yang ditargetkan, sangat penting untuk kita lebih memahami bagaimana mekanisme potensial dan alasan tindakan digunakannya MSC dalam kaitannya dengan infeksi virus pernapasan. Mesenchymal stromal/stem cell (MSCs) menawarkan pendekatan terapeutik baru yang sangat menjanjikan untuk menanggulangi efek samping infeksi virus pada pasien SARS-CoV-2.14

Data preklinik terbaru dari model infeksi virus pernapasan dan studi klinis berkaitan dengan penggunaan MSC sudah diperlihatkan dengan cara mengubah ekspresi cytokine proinflamasi, dan membantu memperbaiki jaringan yang rusak pada penderita Covid-19 untuk mengurangi badai cytokine dan mengaktifkan fungsi regeneratif, antiinflamasi, dan imunomodulator.15 Beberapa uji klinik yang dilakukan telah memperlihatkan bukti yang menunjukkan bahwa infus MSC intravena (IV) adalah pilihan yang dapat digunakan karena tergolong aman dan dapat mengarah pada perbaikan klinis dan imunologis pada beberapa pasien pneumonia Covid-19 dengan kondisi yang parah.16 Hasil ini mendukung dilakukannya penggunaan uji coba terkontrol acak fase 2, di mana uji coba acak lainnya dengan kelompok kontrol yang terdiri atas pengobatan standar, akan membantu menjelaskan potensi mekanistik strategi pengobatan berbasis MSC. Oleh karena itu, pendekatan potensial untuk terapi sel berbasis MSC dapat dipertimbangkan.8,17

Tujuan Penelitian Untuk mengetahui efektivitas terapi dengan menggunakan sel punca atau mesenchymal stem cell (MSC) pada penatalaksanaan Covid-19.

Metode Penelitian Penelitian ini menggunakan metode studi kasus deskriptif.

Hasil dan Pembahasan Terapi Sel Terapi berbasis sel sebagai modalitas pengobatan regeneratif dianggap sebagai salah satu disiplin ilmu yang paling menjanjikan di bidang sains dan kedokteran modern. Teknologi canggih semacam ini menawarkan kemungkinan tak terbatas untuk terapi transformatif dan berpotensi kuratif untuk beberapa penyakit yang dianggap paling mengancam kehidupan manusia.18 Pengobatan regeneratif dengan cepat menjadi suatu hal dalam perawatan kesehatan dengan tujuan khusus untuk memperbaiki dan mungkin mengganti sel, jaringan atau organ yang sakit dan akhirnya mengembalikan fungsi normal.19 Penelitian terbaru yang melaporkan keberhasilan penerjemahan terapi sel punca kepada pasien telah memperkaya harapan bahwa strategi regeneratif semacam itu suatu hari nanti dapat menjadi pengobatan untuk berbagai penyakit.20

Terapi berbasis sel punca didefinisikan sebagai pengobatan apa pun untuk penyakit atau kondisi medis yang pada dasarnya melibatkan penggunaan semua jenis sel punca manusia yang layak, termasuk sel punca embrionik atau embryonic stem cells (ESC), iPSC, dan sel punca dewasa untuk terapi autologus dan alogenik.21 Sel punca menawarkan solusi sempurna ketika ada kebutuhan untuk transplantasi jaringan dan organ melalui kemampuannya untuk berdiferensiasi menjadi jenis sel spesifik yang diperlukan untuk perbaikan jaringan yang sakit.22 Potensi penerapan terapi berbasis sel punca ini termasuk terapi untuk penyakit neurodegeneratif, penyakit mata, diabetes, dan penyakit pernapasan seperti Covid-19 dan ARDS.23

Stem cells Stem cells (sel punca) memiliki sifat pembaruan diri dan potensi diferensiasi multi-garis keturunan, sehingga menjadikannya modalitas yang menarik untuk terapi sel di klinik. Namun, karena banyak batasan etika dan hukum, perkembangan klinis dan perkembangan terapi sel induk relatif lambat.24 Akumulasi penelitian telah menunjukkan bahwa terapi sel induk menjadi salah satu strategi pengobatan yang muncul untuk beberapa penyakit refractory tanpa pengobatan yang diketahui, termasuk infeksi virus. Pandemi virus yang baru muncul, yang dapat menyebabkan kerusakan multiorgan dan tidak ada terapi khusus, obat-obatan, maupun vaksin yang tersedia, sangat cocok untuk uji coba terapi sel punca.25 Dengan pandemi Covid-19, terapi sel punca dan terutama terapi terkait sel punca mesenkim telah menunjukkan potensi terapeutik.26

Mesenchymal stromal/stem cells Mesenchymal stem cells (MSC) adalah populasi sel heterogen yang berkembang biak secara in vitro sebagai sel yang melekat pada plastik, memiliki morfologi seperti fibroblast, dan membentuk koloni secara in vitro.27 Menurut International Society for Cellular Therapy (ISCT), MSC melekat pada plastik, mengekspresikan penanda permukaan CD90, CD73, dan CD105, negatif untuk penanda hematopoietik CD14, CD34, CD45, CD19, dan HLA-DR, dan harus mengekspresikan kemampuan diferensiasi multilineage menjadi garis keturunan adipogenic, osteogenic, dan chondrogenic.28 MSC awalnya ditemukan dan diisolasi dari sumsum tulang, namun kemudian ditemukan juga di berbagai jaringan seperti bantalan lemak adiposa, pulpa gigi, tali pusat, dan plasenta. Saat ini, MSC dari jaringan yang berbeda sedang diuji untuk terapinya pada kasus Covid-19.26

MSC mengekspresikan molekul kelas I antigen leukosit manusia (HLA) tingkat rendah, dan tidak mengekspresikan molekul kelas II HLA atau molekul kostimulator seperti CD40, CD40L, CD80, dan CD86. Profil ekspresi ini memungkinkan MSC untuk menghindari efek sitotoksik sel T limfosit, sel B, dan sel NK, dengan demikian disebut sel dengan kekebalan istimewa.29

MSC juga memiliki efek imunomodulator dan antiinflamasi, dan dapat mendeteksi sinyal cedera lingkungan mikro untuk mengarahkan proses pensinyalan proregeneratif, sehingga menjadikannya kandidat yang menarik untuk penggunaan terapeutik pada berbagai penyakit.30 Untuk alotransplantasi klinis, hipoimunogenisitas dan umur pendeknya secara in vivo membuatnya sangat cocok untuk penelitian klinis. Oleh karena itu, MSC adalah alat yang menjanjikan untuk pengobatan gangguan yang melibatkan disregulasi kekebalan dan kerusakan jaringan yang luas, seperti halnya Covid-19.30

MSC telah diperiksa secara ekstensif untuk kapasitas terapeutiknya dalam pengobatan regeneratif, karena kemampuannya untuk menampung tempat peradangan dan jaringan yang rusak, yang pada akhirnya berfungsi sebagai sumber pertumbuhan dan faktor trofik serta molekul regeneratif.31 Efek terapeutik potensial MSC didasarkan pada imunogenisitasnya yang rendah, karakteristik imunomodulatornya, serta kemampuannya untuk mensekresi faktor pertumbuhan dan peptida antimikroba. MSC yang diberikan secara sistemik cenderung bermigrasi ke daerah cedera untuk meningkatkan pemulihan fungsional. MSC juga dapat keluar dari pembuluh darah, seperti sel imun, melalui ekspresi molekul adhesi permukaan sel.32

Migrasi MSC terjadi sebagai respons terhadap chemokine yang mengikat reseptor serumpun yang ada di permukaan sel mereka dan menghasilkan stimulasi matrix metalloproteinase yang menurunkan membran basal dan memungkinkan ekstravasasi berikutnya. Dengan menampilkan penggulungan terkoordinasi, MSC menghubungi sel-sel endotel dengan cara yang bergantung pada sel P dan adhesi sel vaskular 1 (VCAM1).33 Dipandu oleh sinyal kemotaksis, MSC bermigrasi melalui interstitium ke area cedera. Peningkatan kapasitas migrasi MSC menuju chemokine dicapai melalui upregulasi reseptor mereka, CCR2, CCR3, dan CCR4. Interleukin (IL)-8, suatu chemokine inflamasi, dapat menginduksi migrasi MSC ke area cedera.34

MSC dianggap sebagai pilihan terapi yang muncul untuk pasien Covid-19 karena fungsinya seperti fungsi imunoregulasi, efek antiinflamasi dan antiproliferatif, fungsi antiapoptosis dan pelindung, dan MSC juga memiliki eksosom yang diturunkan dari MSC sebagai pilihan terapi yang potensial untuk Covid-19.35

Salah satu karakteristik terapeutik utama MSC adalah peran imunomodulator, termasuk jaringan cytokine dan interaksi sel-sel. Menariknya, MSC hanya mengerahkan kapasitas imunoregulasinya setelah menerima sinyal aktivasi dari lingkungan inflamasi. Kapasitas imunoregulasi MSC tidak bersifat konstitutif, melainkan didorong oleh proses lisensi.36 Studi sebelumnya menunjukkan bahwa makrofag memainkan peran penting selama penyembuhan luka; dengan demikian, mereka telah muncul sebagai kandidat target utama dalam pendekatan regenerasi jaringan terapeutik.37

Untuk merangsang efek imunosupresif MSC, diperlukan tingkat ambang faktor inflamasi. Aktivasi MSC yang tidak mencukupi dapat menyebabkan peningkatan peradangan. IL-10 saja tidak cukup untuk meningkatkan imunomodulasi MSC, melainkan meningkatkan pengaruh utama TNF-α, yang menunjukkan bahwa aktivasi MSC oleh IL-10 bergantung pada TNF-α.38

Di antara molekul turunan MSC lainnya yang terbukti mengerahkan fungsi imunoregulasi adalah transforming growth factor beta (TGF-β), faktor pertumbuhan hepatosit (HGF), dan indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO). Efek imunoregulasi MSC disorot oleh kemampuan BM-MSC untuk menekan proliferasi sel T dan menekan konversi monosit dan sel progenitor hematopoietik CD34+ menjadi sel dendritik (DC) in vitro.39 MSC mengurangi efek proinflamasi DC dengan menekan sekresi TNF mereka. Juga, plasmacytoid DCs (pDCs), satu set sel spesifik untuk sekresi IFN tipe I tingkat tinggi, meningkatkan produksi IL-10 setelah inkubasi dengan MSC.40

MSC selanjutnya dapat menghambat aktivitas sitotoksik sel NK istirahat dengan mengurangi produksi reseptor sitotoksisitas alami 3 (NKp30) dan pembunuh alami grup 2, anggota D (NKG2D), yang terlibat dalam aktivasi sel NK dan pembunuhan sel target.41 MSC menghambat proliferasi sel NK dan produksi IFN. Neutrofil merupakan sel penting dari kekebalan bawaan, menjalani proses yang dikenal sebagai ledakan pernapasan ketika mengikat antigen.42

MSC telah dilaporkan untuk menghilangkan ledakan pernapasan dan untuk mencegah kematian sel neutrofil dengan mekanisme yang bergantung pada IL-6. MSC berperan dalam sistem imun adaptif, di mana MSC menghambat proliferasi sel T yang diaktifkan dengan antigen. Hal ini menyebabkan penurunan produksi IFN dan peningkatan produksi IL-4 oleh sel T helper 2 (T2), yang menunjukkan perubahan sel T dari proinflamasi (penghasil IFN) menjadi antiinflamasi.43

MSC terbukti menurunkan regulasi sitotoksisitas yang dimediasi CD8+ sitotoksik T limfosit (CTL) dan selanjutnya menghambat ekspansi sel B in vitro. MSC dapat menekan diferensiasi sel B dan sekresi konstitutif reseptor chemokine, dipengaruhi oleh penekanan fungsi sel T yang dimediasi MSC. IDO yang diturunkan dari MSC terbukti diperlukan untuk menghambat perluasan sel Th1 yang mensekresi IFN, bersama PGE2, menghentikan aktivitas sel NK.44

Beberapa molekul proinflamasi memodulasi potensi imunosupresif dan parakrin pada MSC. Peningkatan potensi parakrin MSC yang diinduksi oleh TNF-α, IL-1b, dan nitric oxide (NO), pada akhirnya meningkatkan sekresi MSC dari molekul regeneratif, imunomodulator, dan perdagangan, termasuk faktor kunci, faktor pertumbuhan seperti insulin 1 (IGF-1). Hemeoxygenase-1 (HO-1) diregulasi oleh TNF-α, IL-1α, atau NO dalam sel endotel atau sel alveolar, di mana MSC yang mengekspresikan HO-1 secara berlebihan menunjukkan peningkatan antiinflamasi, antiapoptosis, dan remodeling vaskular.45

Vesikel ekstraseluler (extracellular vesicles/EVs) merupakan istilah yang mencakup eksosom dan mikrovesikel (MV). Diameter eksosom kurang dari 200 nm, sedangkan diameter MV bisa mencapai hingga 1000 nm. Sekresi MSC dan vesikelnya menawarkan alat yang ampuh untuk terapi berbasis sel karena efek parakrin dan/atau endokrinnya.46

Strategi ini melewati sebagian besar masalah keamanan yang terkait dengan terapi berbasis sel, seperti kontaminasi dengan sel onkogenik dan proliferasi sel terus menerus. Fitur utama dari EV yang diturunkan dari MSC adalah (1) nonproliferatif, yang mengurangi risiko pembentukan tumor; (2) negatif untuk HLA-I dan HLA-II, yang dapat diinduksi, dan oleh karena itu, mereka dapat digunakan dari individu lain tanpa risiko respons imun; (3) dalam ukuran kecil yang memungkinkan mereka untuk lewat dari kapiler darah kecil; dan (4) disimpan tanpa menggunakan dimethyl sulfoxide (DMSO), yang dapat mengubah karakteristiknya.47 EVs mengikat reseptor pada membran sel dari sel yang ditargetkan, di mana mereka bergabung dengan membran untuk mengeluarkan isi EV di dalam sel atau masuk ke dalam sitoplasma dalam bentuk vesikel endositik.48

Eksosom yang diturunkan dari MSC merupakan agen biologis multitarget, yang dapat mengurangi badai cytokine dan membalikkan penghambatan pertahanan antivirus inang yang terkait dengan Covid-19.49 Fungsi eksosom yang diturunkan dari MSC telah dipelajari dalam model in vitro dan in vivo. EV yang dikumpulkan dari media BM-MSC yang dikondisikan telah digunakan untuk mengobati ARDS pada model tikus. Hasil penelitian menunjukkan bahwa EV memiliki efek yang sama seperti MSC dalam mengurangi peradangan dan edema di paru-paru. Efek MSC pada modulasi makrofag pada model tikus ARDS terutama ditemukan karena efek EV.50

Fungsi MSC tersebut memberikan peran signifikan MSC pada virus pernapasan. MSC umumnya resistan terhadap infeksi virus jika dibandingkan dengan keturunannya yang berbeda. Sebagian hal ini disebabkan oleh tercerminnya ekspresi intrinsik dari gen terstimulasi interferon (interferon-stimulated genes/ISG) yang mendahului infeksi virus. Ekspresi MSC ISG meliputi, antara lain, IFITM, IFI6, ISG15, SAT1, PMAIP1, p21/CDKN1A, dan CCL2.51

Di antara protein antivirus ini, anggota golongan IFITM adalah unik karena mereka dapat mencegah infeksi sebelum virus dapat melintasi lapisan ganda lipid sel. Aktivitas ini membatasi infeksi dalam sel yang dikultur oleh banyak virus, termasuk virus dengue, virus Ebola, virus influenza A, dan SARS.52 Selain itu, membungkam salah satu ISG yang paling banyak diekspresikan di MSC (p21/CDKN1A), secara khusus terlihat meningkatkan kerentanannya terhadap virus chikungunya (CHIKV), sedangkan knockdown IFITM3 membuat MSC rentan terhadap infeksi oleh berbagai virus termasuk YFV dan ZIKV.53

Dalam konteks infeksi virus pernapasan, termasuk Covid-19, MSC mungkin menghadirkan dua mekanisme antivirus yang berbeda: peningkatan kadar ISG spesifik MSC yang secara konstitutif untuk berfungsi sebagai mediator perlindungan antivirus, dan respons sekunder terhadap IFN, yang mengarah ke induksi ISG dan resistansi virus yang luas. Sebaliknya, MSC dapat menghadirkan campuran pertahanan antivirus bawaan intrinsik dan yang dapat diinduksi serta yang dapat menghasilkan manfaat terapeutik pada pasien dengan Covid-19.54

Melihat harapan bahwa terapi seluler dapat segera disetujui untuk pengobatan penyakit virus khususnya pada penyakit akibat virus pernapasan seperti Covid-19, banyak peneliti mulai mengadakan banyak uji klinik dan investigasi MSC pada pasien dengan Covid-19.26 Meskipun beberapa uji klinik baru-baru ini telah didaftarkan untuk memeriksa keamanan dan kemanjuran MSC sebagai pilihan terapi yang muncul untuk penyakit yang disebabkan oleh Covid-19, baru sedikit penelitian yang telah diterbitkan.17

Belajar dari uji klinik yang telah dilakukan, MSC dapat mengerahkan kapasitas imunomodulator dan regeneratifnya pada pasien dengan Covid-19. Meskipun belum ada pengobatan yang disetujui untuk mengobati Covid-19, terapi MSC terus menunjukkan peningkatan dalam pengobatan beberapa penyebab utama kematian pada pasien Covid-19, yaitu ARDS akut, pneumonia, peradangan, dan sepsis.55 Mayoritas uji klinik ini didasarkan pada infus intravena MSC dan eksosom turunannya. Terlepas dari perbaikan klinis yang disaksikan, rute pengiriman MSC yang paling aman dan paling efektif ke pasien Covid-19 masih belum jelas, terutama dalam konteks heterogenitas produk berbasis MSC, penangkapan intravaskular, dan kelangsungan hidup sel yang buruk.56

Riset lain menyimpulkan bahwa infus UC-MSC pada Covid-19 dengan ARDS tergolong aman. Selain itu, pengobatan UC-MSC dikaitkan dengan penurunan signifikan pada efek samping yang serius, mortalitas, dan waktu pemulihan, dibandingkan dengan kontrol. “Tanda tangan” keseluruhan dari respons dalam kelompok pengobatan UC-MSC ditandai dengan pengurangan tingkat molekul inflamasi utama yang terlibat dalam “badai cytokine” Covid-19, termasuk cytokine IFNg, IL-6, dan TNF-α, dan RANTES chemokine. Secara paralel, penurunan GM-CSF diamati. GM-CSF adalah aktivator utama dari fenotipe makrofag M1 proinflamasi; karenanya, pengurangannya dapat menyebabkan polarisasi makrofag menuju makrofag M2 yang diaktifkan secara alternatif.57

Tingkat PDGF-BB juga menghasilkan penurunan yang signifikan pada kelompok perlakuan UC-MSC. Khususnya, PDGF-BB. merangsang aktivasi sel mesenkim, proliferasi dan migrasi sel otot polos saluran napas, produksi sitokin fibroblast paru dan aktivasi neuron nosiseptif.58 Terdapat kemungkinan bahwa pemberian MSC alogenik dapat mempercepat langkah-langkah perbaikan jaringan di paru-paru, mengurangi kebutuhan untuk aktivasi sel mesenkim lebih lanjut. Tanggapan positif pada subjek yang menerima pengobatan UC-MSC tampaknya lebih terkait erat dengan penurunan cytokine inflamasi, daripada perubahan viral load.59

Mahalnya biaya terapi sel membuat peneliti hanya bisa mengadakan studi klinis terbatas mengenai terapi sel untuk pasien Covid-19. Efisiensi biaya adalah salah satu parameter utama dalam layanan klinis, dan saat ini, terapi berbasis sel dianggap sebagai obat yang masih sangat mahal. Namun, terdapat beberapa proposal dan protokol untuk menurunkan biaya.60 Biobank jaringan sel dapat memainkan peran penting dalam mengurangi biaya terapi berbasis sel dan merupakan pendekatan mendasar untuk mempromosikan terapi sel dalam aplikasi klinis. Di antara kandidat sel yang berbeda, sel punca hematopoietik dari darah tali pusat (CB), MSC jaringan tali pusat (CT), dan jaringan adiposa individu merupakan sumber yang paling terjangkau untuk sumber perbankan autologous dan bahkan alogenik.61

Biaya pengumpulan CB dan biobank CB per unit relatif lebih rendah di biobank yang lebih besar daripada di biobank yang lebih kecil. Oleh karena itu, diperlukan lebih banyak penelitian untuk menurunkan biaya terapi berbasis sel dan mencapai pendekatan yang hemat biaya. Mengenai biaya terapi sel, banyak yang percaya bahwa biaya terapi berbasis sel yang tinggi akan berkurang secara substansial.62 Oleh karena itu, ada harapan bahwa terapi seluler dapat segera disetujui untuk pengobatan penyakit virus seperti Covid-19.63

Kesimpulan dan saran Riset di masa depan berfokus pada pengembangan MSC yang dimodifikasi secara genetik, menghasilkan sejumlah besar EV yang secara relatif aman mentransfer berbagai faktor terapeutik yang kuat dan efektif. Selain itu, mengoptimalkan produksi MSC tingkat klinis serta menetapkan konsensus pada uji klinis terdaftar berdasarkan karakterisasi produk sel dan cara pengiriman akan membantu dalam meletakkan dasar untuk terapi berbasis MSC yang tergolong aman dan efektif pada Covid-19. Terakhir, ada kebutuhan penting untuk memajukan perawatan Covid-19 yang dapat diakses untuk negara-negara berpenghasilan rendah/menengah. Perlombaan untuk mengembangkan vaksin dan terapi yang efektif untuk Covid-19 sedang berlangsung. Di antaranya, terapi berbasis sel telah berfokus pada fase Covid-19 sedang-berat, dan terdapat laporan yang menjanjikan. Oleh karena itu, diperlukan lebih banyak riset dengan evaluasi yang memadai dari efektivitas biaya terapi berbasis sel dan untuk menjamin akses yang berkelanjutan demi menjamin kesehatan masyarakat.

DAFTAR PUSTAKA

  1. Lu H, Stratton CW, Tang YW. Outbreak of pneumonia of unknown etiology in Wuhan, China: The mystery and the miracle. Journal of medical virolog, 2020 92(4):401.

  2. Guo YR, et al. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak–an update on the status. Military Medical Research 2020;7(1):1-10.

  3. Lombardi AF, et al. Severe acute respiratory syndrome (SARS), Middle East respiratory syndrome (MERS), influenza, and COVID-19, beyond the lungs: a review article. La radiologia medica 2020:1-9.

  4. George PM, Wells AU, Jenkins RG. Pulmonary fibrosis and COVID-19: the potential role for antifibrotic therapy. The Lancet. Respiratory medicine 2020;8(8):807-15.

  5. Iba T, et al. Coagulopathy in COVID 19. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020;18(9):2103-9.

  6. Bhavana V, et al. COVID-19: Pathophysiology, treatment options, nanotechnology approaches, and research agenda to combating the SARS-CoV2 pandemic. Life Sciences 2020:118336.

  7. WHO. Clinical management of severe acute respiratory infection ( SARI) when COVID-19 disease is suspected: interim guidance, 13 March 2020. 2020, World Health Organization.

  8. Khoury M, et al. Current status of cell-based therapies for respiratory virus infections: applicability to COVID-19. European respiratory journal 2020;55(6).

  9. Qomara WF, et al. Effectiveness of Remdesivir, Lopinavir/Ritonavir, and Favipiravir for COVID-19 Treatment: A Systematic Review. Int J Gen Med 2021;14:8557-71.

  10. Sanders JM, et al. Pharmacologic treatments for coronavirus disease 2019 (COVID-19): a review. Jama 2020;323(18):1824- 36.

  11. Hernandez AV, et al. Hydroxychloroquine or chloroquine for treatment or prophylaxis of COVID-19: a living systematic review. Annals of internal medicine 2020;173(4):287-96.

  12. Bordallo B, et al. Severe COVID-19: what have we learned with the immunopathogenesis? Advances in rheumatology 2020;60.

  13. Rafiee Z, et al. Stem cell based and mesenchymal stem cell derivatives for coronavirus treatment. Biotechnology and Applied Biochemistry 2021.

  14. da Silva KN, et al. Is there a place for mesenchymal stromal cell-based therapies in the therapeutic armamentarium against COVID-19? Stem cell research & therapy 2021;12(1):1-24.

  15. Ye Q, Wang B, Mao J. The pathogenesis and treatment of the `Cytokine Storm’ in COVID-19. The Journal of infection 2020;80(6):607-13.

  16. Shetty AK. Mesenchymal Stem Cell Infusion Shows Promise for Combating Coronavirus (COVID-19)- Induced Pneumonia. Aging Dis, 2020;11(2):462-4.

  17. Al-Khawaga S and Abdelalim EM. Potential application of mesenchymal stem cells and their exosomes in lung injury: an emerging therapeutic option for COVID-19 patients. Stem Cell Research & Therapy 2020;11(1):437.

  18. Aly RM. Current state of stem cell-based therapies: an overview. Stem cell investigation 2020;7:8.

  19. Mao AS and Mooney DJ. Mooney, Regenerative medicine: current therapies and future directions. Proceedings of the National Academy of Sciences 2015;112(47):14452-9.

  20. Madl CM, Heilshorn SC, Blau HM. Bioengineering strategies to accelerate stem cell therapeutics. Nature 2018;557(7705):335- 42.

  21. Anurogo D, et al. Cell and Gene Therapy for Anemia: Hematopoietic Stem Cells and Gene Editing. International Journal of Molecular Sciences 2021;22(12):6275.

  22. Ikrar T and Anurogo D. The Art of Oncoimmunovaccinomics. World Journal of Vaccines 2021;11(4):50-66.

  23. Larijani B, et al. Recent Advances of COVID-19 Modeling Based on Regenerative Medicine. Frontiers in Cell and Developmental Biology 2021;9.

  24. Pittenger MF, et al. Mesenchymal stem cell perspective: cell biology to clinical progress. npj Regenerative Medicine 2019;4(1):22.

  25. Li S, et al. When stem cells meet COVID-19: recent advances, challenges and future perspectives. Stem Cell Research & Therapy 2022;13(1):9.

  26. Golchin A, Seyedjafari E, Ardeshirylajimi A. Mesenchymal stem cell therapy for COVID-19: present or future. Stem cell reviews and reports 2020;16(3):427-33.

  27. Andrzejewska A, Lukomska B, Janowski M. Concise review: mesenchymal stem cells: from roots to boost. Stem cells 2019;37(7):855-64.

  28. Dominici M, et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular

  29. Therapy position statement. Cytotherapy 2006;8(4):315-7.

  30. Zhao Q, Ren H, Han Z. Mesenchymal stem cells: Immunomodulatory capability and clinical potential in immune diseases. Journal of Cellular Immunotherapy, 2016;2(1):3-20.

  31. Fan XL, et al. Mechanisms underlying the protective effects of mesenchymal stem cell-based therapy. CMLS 2020;77(14):2771-94.

  32. Merimi M, et al. The Therapeutic Potential of Mesenchymal Stromal Cells for Regenerative Medicine: Current Knowledge and Future Understandings. Frontiers in Cell and Developmental Biology 2021;9.

  33. García-Bernal, D., et al., The Current Status of Mesenchymal Stromal Cells: Controversies, Unresolved Issues and Some

  34. Promising Solutions to Improve Their Therapeutic Efficacy. Frontiers in Cell and Developmental Biology 2021;9:609.

  35. Quintero-Fabián, S., et al., Role of Matrix Metalloproteinases in Angiogenesis and Cancer. Front Oncol. 2019;9:1370.

  36. Ullah M, Liu DD, Thakor AS. Mesenchymal Stromal Cell Homing: Mechanisms and Strategies for Improvement. iScience, 2019;15:421-38.

  37. Gardin C, et al. Could Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Be a Therapeutic Option for Critically Ill COVID-19 Patients? Journal of clinical medicine 2020;9(9):2762.

  38. Weiss ARR and Dalhke MH. Immunomodulation by Mesenchymal Stem Cells (MSCs): Mechanisms of Action of Living, Apoptotic, and Dead MSCs. Frontiers in Immunology 2019;10.

  39. Krzyszczyk P, et al. The Role of Macrophages in Acute and Chronic Wound Healing and Interventions to Promote Pro-wound Healing Phenotypes. Frontiers in Physiology 2018;9.

  40. Saldaña L, et al. Immunoregulatory potential of mesenchymal stem cells following activation by macrophage-derived soluble factors. Stem Cell Research & Therapy 2019;10(1):58.

  41. Song N, Scholtemeijer M, Shah K. Mesenchymal Stem Cell Immunomodulation: Mechanisms and Therapeutic Potential. Trends in pharmacological sciences 2020;41(9):653-64.

  42. Müller L, et al. Immunomodulatory Properties of Mesenchymal Stromal Cells: An Update. Frontiers in Cell and Developmental Biology 2021;9.

  43. Paul S and Lal G. The Molecular Mechanism of Natural Killer Cells Function and Its Importance in Cancer Immunotherapy. Frontiers in Immunology 2017;8.

  44. Abel AM, et al. Natural Killer Cells: Development, Maturation, and Clinical Utilization. Frontiers in Immunology 2018;9.

  45. Joel MDM, et al. MSC: immunoregulatory effects, roles on neutrophils and evolving clinical potentials. American journal of translational research 2019;11(6):3890-904.

  46. Rawat S, Gupta S, Mohanty S. Mesenchymal stem cells modulate the immune system in developing therapeutic interventions. Immune Response Act. Immunomodul 2019.

  47. Noronha NDC, et al. Priming approaches to improve the efficacy of mesenchymal stromal cell-based therapies. Stem Cell Research & Therapy 2019;10(1):131.

  48. Doyle LM, Wang MZ. Overview of Extracellular Vesicles, Their Origin, Composition, Purpose, and Methods for Exosome Isolation and Analysis. Cells 2019;8(7):727.

  49. Park KS, et al. Enhancement of therapeutic potential of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles. Stem Cell Research & Therapy 201910(1):288.

  50. Joshi BS, et al. Endocytosis of extracellular vesicles and release of their cargo from endosomes. ACS nano 2020;14(4):4444- 55.

  51. Gurunathan S, Kang MH, Kim JH. Diverse Effects of Exosomes on COVID-19: A Perspective of Progress From Transmission to Therapeutic Developments. Front Immunol 2021;12:716407.

  52. Janockova J, et al. New therapeutic approaches of mesenchymal stem cells-derived exosomes. Journal of biomedical science 2021;28(1):39.

  53. Yang E and Li MMH. \All About the RNA: Interferon-Stimulated Genes That Interfere With Viral RNA Processes. Frontiers in Immunology 2020;11.

  54. Zhao X, et al. IFITM Genes, Variants, and Their Roles in the Control and Pathogenesis of Viral Infections. Frontiers in Microbiology 2019;9.

  55. Wu X, et al. Intrinsic Immunity Shapes Viral Resistance of Stem Cells. Cell 2018;172(3):423-38.

  56. Rajarshi K, Chatterjee A, Ray S. Combating COVID-19 with mesenchymal stem cell therapy. Biotechnology reports 2020;26:e00467.

  57. Zhu Y, et al. Transplantation of Mesenchymal Stem Cells: A Potential Adjuvant Therapy for COVID-19. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology 2020;8.

  58. Saleh FA and Ghazzawi J. Clinical update on the use of mesenchymal stem cells in COVID-19. American journal of translational research, 2021;13(11):12195-205.

  59. Piechotta V, et al. Convalescent plasma or hyperimmune immunoglobulin for people with COVID-19: a living systematic review. Cochrane Database Syst Rev 2021;5(5):Cd013600.

  60. Lanzoni G, et al., G., et al., Umbilical cord mesenchymal stem cells for COVID 19 acute respiratory distress syndrome: A double blind, phase 1/2a, randomized controlled trial. Stem cells translational medicine 2021;10(5):660-73.

  61. Rogers CJ, et al. Rationale for the clinical use of adipose-derived mesenchymal stem cells for COVID-19 patients. Journal of translational medicine 2020;18:1-19.

  62. Zakrzewski W, et al. Stem cells: past, present, and future. Stem Cell Research & Therapy 2019;10(1):68.

  63. Basiri A, et al. Stem Cell Therapy Potency in Personalizing Severe COVID-19 Treatment. Stem Cell Reviews and Reports 2021;17(1):193-213.

  64. Astrin JJ and Betsou F. Trends in Biobanking: A Bibliometric Overview. Biopreserv Biobank 2016;14(1):65-74.

  65. Harris DT. Biobanking and Regenerative Medicine: An Overview. Journal of clinical medicine 2018;7(6):131.

6 tampilan
bottom of page